PD-1免疫治疗耐药了，晚期黑色素瘤患者真的无路可走了吗？作为目前皮肤恶性肿瘤治疗的黄金标准，免疫检查点抑制剂虽然拯救了无数生命，但仍有相当一部分患者会产生原发性或继发性耐药。面对这一临床痛点，溶瘤病毒免疫疗法与免疫检查点抑制剂的联合方案正成为突破耐药瓶颈的新方向。
双管齐下：溶瘤病毒联合免疫疗法如何破解耐药？
在晚期皮肤黑色素瘤的治疗中，vusolimogene oderparepvec（RP1）作为一种新型的溶瘤免疫疗法，正受到广泛关注。它是一种基于单纯疱疹病毒（HSV-1）进行基因重组的溶瘤病毒，能够选择性地在肿瘤细胞中复制并使其裂解，同时释放出肿瘤相关抗原。此外，它还能表达GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子），从而激活全身性的抗肿瘤免疫反应。
当它与PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）联合使用时，两者能够产生协同效应。溶瘤病毒通过“溶解”肿瘤，将原本对免疫应答不敏感的“冷肿瘤”转变为免疫活跃的“热肿瘤”，从而重新激活并增强纳武利尤单抗的免疫杀伤效果，为已经对PD-1单药耐药的患者提供新的治疗契机。
IGNYTE研究：难治性患者2年生存率突破60%
在近期公布的IGNYTE（NCT03767348）1/2期注册临床研究中，vusolimogene oderparepvec联合纳武利尤单抗对晚期黑色素瘤的疗效得到了验证。研究针对接受过前线抗PD-1治疗且失败的难治性患者进行了深入分析，结果显示出该双联疗法强大的临床活性。
| 疗效评估指标 | 临床数据表现 | 医学临床意义解释 |
|---|---|---|
| 完全缓解率（CR Rate） | 15%（21/140名患者） | 在多线治疗失败、原发性耐药的晚期患者中，实现肿瘤完全消失极为罕见。 |
| 2年总生存率（OS Rate） | 超过 60% | 为难治性黑色素瘤患者争取到了极其珍贵的长期生存机会。 |
| 安全性与耐受性 | 整体安全可耐受 | 毒副作用级别较低，未出现超预期的严重不良反应，适合体质较弱的晚期患者。 |
Rutgers癌症研究所黑色素瘤与皮肤肿瘤项目主任Sarah Weiss教授指出，在这15%达到完全缓解的患者中，绝大多数都曾接受过PD-1抑制剂治疗并产生原发性耐药。在临床实践中，这类二线或三线治疗极其难治，通常很难看到完全缓解的病例。这一研究结果再次印证了vusolimogene oderparepvec联合纳武利尤单抗在克服免疫耐药方面的潜力。
监管风波：为何FDA在2026年再次发出拒绝信？
尽管临床数据显示了积极的生存获益，但该联合疗法的上市之路却并不平坦。2026年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）针对vusolimogene oderparepvec联合纳武利尤单抗的上市申请发出了第二封完整回应函（CRL），再次拒绝了该方案的加速批准申请。
FDA给出的主要原因包括：第一，目前IGNYTE研究所提供的数据尚不足以确立该疗法在目标患者群体中的“实质性有效性证据”；第二，FDA认为该临床研究缺乏严格的对照组设置；第三，入组患者人群的异质性较大（即患者病情背景差异过大），这阻碍了对临床结果的清晰解释。这意味着，尽管疗效令人振奋，该疗法仍需开展更大规模、设计更为严密的对照临床试验来向监管机构证明其确切疗效。
居家管理：患者在使用免疫与溶瘤病毒联合治疗时的注意事项
由于vusolimogene oderparepvec属于溶瘤病毒，需要局部注射到肿瘤病灶内，而纳武利尤单抗则是全身静脉输注。患者在治疗期间需要做好以下居家健康管理：
- 监测体温与流感样症状：溶瘤病毒注射后，患者常出现一过性的发热、寒战、疲劳或肌肉酸痛。这是机体免疫系统被激活的正常表现，通常在24至48小时内缓解，可在医生指导下使用退热药。
- 预防和识别免疫相关副作用：纳武利尤单抗可能会引发免疫性肺炎、肠炎或皮疹。居家期间如出现干咳、呼吸困难、严重腹泻（每日超过5次）或广泛皮疹，应立即就医。
- 保护注射部位：保持病灶注射部位的清洁干燥，避免抓挠以防继发性感染。
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医学的每一次探索都伴随着波折。虽然vusolimogene oderparepvec联合纳武利尤单抗的方案目前在FDA面临监管瓶颈，但它为PD-1耐药患者指明了溶瘤病毒联合免疫治疗的清晰方向。对于国内的黑色素瘤患者而言，打破中外用药的“信息差”与“地域壁垒”同样重要。
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【参考文献】
1. In GK, Wong MKK, Sacco JJ, et al. Response analysis for injected and non-injected lesions and of the safety and efficacy of superficial and deep/visceral RP1 injection in the registrational cohort of anti–PD-1–failed melanoma patients of the IGNYTE trial. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 16):9537. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.9537
2. Complete response. April 10, 2026. FDA. Accessed April 15, 2026. https://tinyurl.com/ys3etmrj
