乳腺癌免疫治疗最新进展：从三阴性到HR阳性、HER2阳性的关键转折与用药选择

在很长一段时间里，乳腺癌被视为“免疫冷肿瘤”，很多患者被告知“免疫治疗对乳腺癌帮助不大”。但这几年的研究已经彻底改写了这一认识，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）领域，免疫联合化疗已经成为部分患者的一线标准方案。对于正在考虑免疫治疗的乳腺癌患者和家属，这篇文章会用通俗的语言，梳理关键临床试验、适用人群、疗效数据和不良反应管理，并介绍抗体偶联药物（ADC）与免疫治疗联合的最新探索，帮助你看清自己大致处在“哪条路线”，以及下一步可以和医生重点讨论什么。

一、从“免疫冷肿瘤”到可以用免疫治疗：乳腺癌的关键转折

过去，乳腺癌被认为不适合免疫治疗，主要有几个原因：

• 肿瘤突变负荷（TMB）相对较低，不像黑色素瘤那样“高度突变”；
• 肿瘤周围的免疫微环境较“冷”，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较少；
• 缺乏明显的免疫敏感靶点。

转折点来自早期的KEYNOTE-012研究。该研究首次在晚期三阴性乳腺癌中测试帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药治疗（PD-L1阳性患者）。结果显示：

• 总缓解率（ORR）约18.5%；
• 部分患者出现了“持久应答”——肿瘤缩小并维持较长时间。

对患者来说，ORR 18.5%听起来并不“惊艳”，但在当时可选药物极少、预后普遍较差的晚期TNBC领域，这证明了一个关键问题：乳腺癌可以对免疫治疗产生有意义、而且可持续的反应。随后，大量III期试验在此基础上展开，尤其是免疫联合化疗方案。

二、PD-1/PD-L1与“CPS≥10”：三阴性乳腺癌一线治疗如何分层？

1. KEYNOTE-355：为什么有的人能用免疫，有的人不能？

KEYNOTE-355是改变晚期TNBC治疗格局的关键III期试验。它比较了：

• 化疗 + 帕博利珠单抗 vs 单纯化疗；
• 入组为转移性或局部晚期不可手术的TNBC。

结论（简化版）：

• 当PD-L1的联合阳性评分（CPS）≥10时：联合免疫显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），成为一线标准方案；
• CPS <10 的患者：并未显示明确获益，帕博利珠单抗在这部分人群中没有获得批准。

这也是为什么临床上经常会听到：“要先测PD-L1 CPS，如果≥10可以考虑免疫联合化疗，如果<10，仍以化疗或其他靶向/ADC为主”。

2. CPS <10 或PD-L1阴性：目前标准做法与新希望

对于一线转移性TNBC且CPS <10的患者，目前公认标准包括：

• 化疗为主（如紫杉类、白金类等）；
• 如合并胚系BRCA1/2突变，可一线使用PARP抑制剂。

近年，ADC药物的出现为这一人群带来新的方向，尤其针对“不适合免疫治疗”的患者。

3. ADC在PD-L1阴性TNBC中的一线尝试

两项关键III期试验值得关注：

• ASCENT-03试验（戈沙妥珠单抗 vs 化疗）
  在不适合免疫治疗的晚期/转移性TNBC中，戈沙妥珠单抗一线治疗较标准化疗延长了无进展生存期（PFS），意味着肿瘤控制时间更长。
• TROPION-Breast02试验（德达博妥单抗 vs 化疗）
  III期试验结果提示，在PD-L1阴性、不能使用免疫治疗的一线TNBC患者中，德达博妥单抗不仅改善PFS，还改善了总生存期（OS）。

对患者的实际意义是：即便不能用免疫治疗，新一代ADC有望在一线就替代部分传统化疗，带来更长的生存和可能更可控的毒性。不过，需要注意的是，ADC在不同国家/地区的一线适应证和报销情况差异很大，如在本地尚未获批或尚未进入医保，可能需要通过正规跨境渠道获取。

三、阿替利珠单抗“撤回”的教训：为什么确认性试验如此重要？

阿替利珠单抗（Atezolizumab）曾经是PD-L1阳性晚期TNBC免疫治疗的希望之一，但最终适应证被撤回，这个过程对患者和医生都很有启发。

1. IMpassion-130：积极结果带来“加速批准”

IMpassion-130试验研究的是：阿替利珠单抗 + 白蛋白紫杉醇 vs 单药白蛋白紫杉醇，入组PD-L1阳性TNBC患者。结果显示：

• 总生存期（OS）在PD-L1阳性亚组中有延长；
• 基于此，阿替利珠单抗获得了美国FDA的加速批准。

“加速批准”的含义是：基于中期或替代终点的积极信号提前放行，但要求后续有确认性III期试验“兜底”。

2. IMpassion-131：阴性结果导致适应证撤回

后续IMpassion-131试验设计相似，但化疗基础换成了“紫杉醇”，结果却完全不同：

• 无进展生存期（PFS）在总体人群中不改善；
• 总生存期（OS）也未见获益，即便在PD-L1阳性亚组也如此。

由于确认性试验未能验证获益，阿替利珠单抗在该适应证上的批准被撤回。这也提示我们：

• 单一阳性的试验结果未必能“一劳永逸”；
• 不同化疗“骨架”（如紫杉醇 vs 白蛋白紫杉醇）对免疫组合结果影响可能很大，甚至可能与激素、激素拮抗剂及预用激素有关；
• 即便是已经上市的免疫方案，也可能因为后续证据而“退出舞台”。

对患者来说，这意味着：选择免疫方案时，最好多关注最新指南、最新III期数据，不要完全依赖几年前的经验或单一来源信息。

四、免疫治疗正在向HR阳性和HER2阳性乳腺癌扩展吗？

目前，在很多国家和地区，免疫治疗获批的乳腺癌适应证主要集中在TNBC。但大量研究已经开始探索高危HR阳性和HER2阳性人群。

1. 高危HR阳性（ER阳性/HER2阴性）：哪些人更可能受益？

研究发现，并不是所有HR阳性都“类似TNBC”。以下HR阳性患者被认为更“免疫活跃”、更可能从免疫治疗中受益：

• Luminal B 型，高增殖（Ki-67高、肿瘤分级高）；
• 孕激素受体（PR）低表达；
• 雌激素受体（ER）表达较低（如接近10%）；
• PD-L1表达高、TILs多。

2. KEYNOTE-756：帕博利珠单抗在高危早期ER+/HER2-

KEYNOTE-756是一项III期试验，入组的是高危、早期ER阳性、HER2阴性、III期乳腺癌患者，设计类似于TNBC的KEYNOTE-522：

• 新辅助阶段：化疗 + 帕博利珠单抗 或 化疗 + 安慰剂；
• 手术后：继续给予一定周期的帕博利珠单抗或安慰剂。

主要发现：

• 联合帕博利珠单抗的组，病理完全缓解（pCR）率更高；
• 在亚组分析中，PD-L1高、ER低（如<10%）的患者获益更明显；
• 残余肿瘤负荷（RCB）整体向更低级别“移动”，意味着术后残余肿瘤更小。

目前，这一领域仍处于研究阶段，多数地区尚未将免疫治疗纳入HR阳性乳腺癌的标准治疗指南，但已经为未来精准筛选“似TNBC型”HR阳性人群提供了依据。

3. CheckMate 7FL：纳武利尤单抗在高危ER阳性早期乳腺癌

CheckMate 7FL研究的是：高危、早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌中，联合纳武利尤单抗（Nivolumab）的新辅助化疗能否提高pCR。

结果显示：

• 整体pCR率提高；
• 同样是在PD-L1高、ER低的人群中获益更为明显。

这与KEYNOTE-756的结论高度一致：向TNBC“靠拢”的HR阳性患者，对免疫治疗更敏感。

4. HER2阳性：结果尚不一致，但方向明确

HER2阳性疾病目前的标准仍然是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2靶向为主的联合化疗或内分泌治疗。免疫治疗在这一人群中的研究结果较为“杂乱”：有的研究通过将免疫药物与帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合，看到一定信号；也有研究未能复制这些结果。

目前的共识是：

• HER2阳性人群中，PD-L1高、TILs多的肿瘤更值得在临床试验中尝试免疫治疗；
• 但尚无成熟、广泛推荐的免疫+HER2靶向标准方案，多处于临床研究阶段。

五、免疫相关不良反应（irAEs）：如何在“有效”和“安全”之间平衡？

和传统化疗不同，PD-1/PD-L1抑制剂的副作用主要来自“免疫系统被过度唤醒”，导致自身组织被攻击，这类副作用统称为免疫相关不良反应（irAEs）。

1. 发生率：大约多少患者会遇到？

以帕博利珠单抗为例：

• 在KEYNOTE-355（晚期TNBC）中，约27%的患者出现irAEs，5%左右为3级及以上（较重）；
• 在KEYNOTE-522（早期TNBC）中，约三分之一患者出现irAEs；
• 现实世界数据提示，可能超过一半的患者在治疗过程中出现不同程度的免疫相关毒性（多数为可控的低级别事件）。

2. 常见类型：哪些需要特别留意？

• 内分泌问题：甲亢/甲减、肾上腺功能减退等；这类往往是不可逆的，需要长期激素或激素替代治疗，但通常可以在控制后继续使用免疫药物。
• 皮肤毒性：皮疹、瘙痒等，较常见，多数经暂停治疗和糖皮质激素即可缓解。
• 其他严重但少见的毒性：心肌炎、肺炎、神经系统损伤等，一旦发生，可能危及生命，需要立即停药、大剂量激素，通常不再重启免疫治疗。

3. 医生是如何“管控”这些毒性的？

常见管理原则包括：

• 在每次输注前常规检查实验室指标（肝肾功能、甲状腺功能等），及时发现异常；
• 鼓励患者主动报告乏力、心悸、咳嗽、呼吸困难、皮疹、腹泻等新症状；
• 轻中度毒性：暂时停药 + 短期激素治疗，症状改善至1级以下后再酌情恢复；
• 严重心脏或神经毒性：大多永久停用免疫药物，慎重考虑是否有必要重启。

国际上已有如ASCO等专业指南，对不同器官的irAEs给出详细处理流程。对患者来说，关键是：早说、早查、早治，不要硬扛。

六、免疫要打多久？能不能“减量”甚至停用？

现实中，很多患者都会问：“我已经达到病理完全缓解（pCR）了，还要打那么久的免疫吗？”目前答案还不确定，但已经有针对性的试验在进行。

1. KEYNOTE-522给出的“悬念”

KEYNOTE-522确立了II–III期TNBC中“新辅助化疗 + 帕博利珠单抗 + 术后继续帕博利珠单抗九个周期”的标准方案。事后分析发现：

• 无论是否使用免疫，只要达到pCR，患者预后都很好；
• 在未达到pCR的人群中，联合免疫的患者明显优于单纯化疗。

因此，有学者提出：关键可能在于新辅助阶段是否达到pCR，而不是术后是否继续这么久的免疫。

2. OptimICE-pCR试验：专门研究“可以停到什么程度”

正在进行的OptimICE-pCR III期试验，专门入组：

• 接受了KEYNOTE-522方案；
• 术后达到pCR的早期TNBC患者。

试验的设计思路是：看是否可以减少甚至去掉术后那一大段“辅助免疫治疗”，而不影响长期复发率和生存。若结果积极，未来有望：

• 减少免疫治疗总疗程，从而降低毒性和经济负担；
• 为“哪些患者可以安全减量甚至停用”提供可靠证据。

对现在的患者而言，这一问题尚无定论，但参加高质量临床试验，或在医生评估下个体化缩短疗程，都可能是未来的方向。

七、ADC联合免疫：为“标准方案后进展”患者打开新序列

当患者在标准免疫联合化疗或单纯化疗后进展时，后续该如何合理排序ADC和新的免疫组合，是当前研究的热点。

1. 戈沙妥珠单抗 + 帕博利珠单抗：残余病灶人群的新组合

在残余TNBC（新辅助治疗后仍有残存肿瘤）的领域，正在进行的研究探索：

• 在原有帕博利珠单抗基础上，加用戈沙妥珠单抗，看是否能进一步降低复发风险；
• 针对的是已经接受标准新辅助“化疗+免疫”，但术后仍有病灶的高危人群。

这类组合的理念是：用ADC补上“免疫漏网之鱼”，把残存的肿瘤细胞进一步清除。

2. 德达博妥单抗 + 度伐利尤单抗：多项III期试验布局

另一条重要路线是德达博妥单抗联合度伐利尤单抗（Durvalumab）：

• 在术后残余病灶人群中，与德达博妥单抗单药或化疗进行比较；
• 在PD-L1高、局部晚期或转移性TNBC中，探索与标准方案（包含帕博利珠单抗的化疗）相比，是否能进一步改善结局。

这些试验将决定：未来在TNBC治疗中，ADC+免疫组合是排在：

• 标准免疫联合化疗之前？
• 还是之后？
• 不同ADC之间如何“排序”（例如ADC后还能否再用另一种ADC）？

目前，最客观的说法是：ADC+免疫的确非常有前景，但真正的“最佳顺序”和“最佳组合”还没有定论，需要更多III期结果。

八、PFS、OS、ORR这些指标，对患者究竟意味着什么？

在上文中，我们多次提到PFS、OS、ORR等临床试验指标，简单解释如下：

• ORR（客观缓解率）：肿瘤显著缩小（部分/完全缓解）的患者比例。对症状明显、肿瘤负荷大的患者非常重要，决定了“能否明显感觉好转”。
• PFS（无进展生存期）：从治疗开始到肿瘤进展或死亡的时间，反映治疗能“稳住病情”多久。
• OS（总生存期）：从治疗开始到死亡（任何原因）的时间，是综合评估“是否真正延长寿命”的金标准。

理想的方案当然是“三好学生”——ORR高、PFS长、OS也延长。但现实中，有些药物主要带来更高的ORR，有利于快速减瘤；有些则在延长PFS方面更突出，有些在OS上体现长期优越。和医生讨论方案时，可以结合：

• 当前疾病负荷（肿瘤是否压迫重要器官）；
• 预期治疗目标（尽快减瘤 vs 尽量延长稳定期 vs 尽可能延长总生存）；
• 可承受的副作用类型和频度；
• 经济承受能力与药物可及性。

九、作为患者家庭，现在可以怎么做？

面对快速发展的乳腺癌免疫治疗和ADC新药，很多患者和家属最常见的困惑是：“我到底适不适合免疫？”“有没有必要为了某个国外试验药物去折腾？”

建议你可以从以下几个维度和主诊医生沟通：

• 明确分型与分期：TNBC还是HR阳性/HER2阳性？是早期、局部晚期还是转移？
• 完善关键检测：PD-L1 CPS、HER2状态、ER/PR表达比例、Ki-67、TILs（如可获得）以及BRCA1/2等胚系/体细胞突变。
• 对照最新证据：是否符合已经确立的免疫或ADC适应人群？例如：CPS≥10的一线转移性TNBC，或新辅助后残余病灶的高危人群等。
• 评估毒性与生活质量：例如是否能接受可能长期存在的内分泌功能损害、皮疹等。
• 了解药物可及性：有些方案在国外已成为标准，但本地尚未获批或无医保；可以考虑正规跨境直邮等合规渠道获取。

如果你在查阅英文文献或解读复杂试验数据时感到吃力，可以借助像MedFind这样的专业辅助工具：一方面帮助你基于最新指南和高质量临床证据，梳理适合自身情况的免疫/ADC方案组合；另一方面，对境外已上市但本地尚未普及的药物，评估其循证证据和潜在获益，再决定是否通过跨境直邮等方式尝试。

十、小结：乳腺癌免疫治疗已经进入“精准时代”

用一句话概括当前乳腺癌免疫治疗的格局：

• TNBC是目前证据最充分、获益最明确的领域——尤其是CPS≥10的一线转移性患者，以及II–III期TNBC的新辅助+辅助治疗。
• 高危HR阳性和部分HER2阳性患者——在临床试验中已经看到pCR和RCB等指标的改善，未来有望进一步细化“哪些人真正适合免疫”。
• ADC与免疫的联合——正在为术后残余病灶和标准方案后进展的人群打开新路径，但最佳序列尚待更多III期数据。
• 免疫相关不良反应——可怕但可控，关键在于早期识别、规范处理和与医生的充分沟通。

对于每一位乳腺癌患者来说，更重要的不是“是否一定要用免疫”，而是：在自己的分型、分期和分子特征下，哪一种循证证据最充分、获益与风险最平衡的策略。希望这篇深度梳理，能帮助你在与医生讨论时问出更具体、更关键的问题，也能在信息纷杂的时代，为你筛掉无效的噪音，把有限的时间和精力，留给真正有可能改变结局的选择。

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