面对肾癌，尤其是术后仍面临高复发风险的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者和家属，每一次治疗进展都承载着无限的希望。今天，我们带来一个振奋人心的消息：一项名为LITESPARK-022的III期临床试验结果显示，在手术后辅助治疗中，创新性地将免疫疗法帕博利珠单抗与靶向疗法贝伐珠单抗联合使用，相比单独使用帕博利珠单抗，能够显著延长患者的无病生存期（DFS），有效降低疾病复发或死亡的风险高达28%！这一突破性进展，无疑为高风险透明细胞肾细胞癌的辅助治疗树立了新的里程碑，预示着患者将拥有更长久的健康生命，也让无数抗癌家庭看到了曙光。
什么是透明细胞肾细胞癌？为何辅助治疗如此重要？
肾癌，全称肾细胞癌，是起源于肾脏的恶性肿瘤，它根据细胞形态的不同分为多种亚型，其中“透明细胞型”（Clear Cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC）是最常见、恶性程度也相对较高的一种，约占所有肾癌的75%-80%。透明细胞肾细胞癌的癌细胞在显微镜下呈现出透明状，这是因为细胞内富含脂肪和糖原。这种类型的肾癌通常与VHL（Von Hippel-Lindau）基因的突变密切相关，VHL基因的异常会导致细胞内缺氧诱导因子（HIF）蛋白的过度活化，进而促进肿瘤的生长和转移。
不幸的是，透明细胞肾细胞癌在早期往往没有明显症状，患者通常在体检或因其他疾病检查时偶然发现。一旦出现血尿、腰痛、腹部肿块等症状，往往提示疾病已进展到中晚期。手术切除是目前根治肾癌的主要手段，但对于那些肿瘤较大、侵犯范围广、淋巴结受累或病理分级较高的高风险患者而言，即使手术成功，体内仍可能存在肉眼不可见的微小癌细胞（即微转移），这些残余癌细胞随时可能卷土重来，导致疾病复发和转移。
正是为了清除这些潜在的微小病灶，降低术后复发风险，延长患者的无病生存期和总生存期，辅助治疗才显得尤为重要。过去，肾癌的辅助治疗选择非常有限，但随着医学的进步，特别是免疫治疗的兴起，为患者带来了新的希望。基于KEYNOTE-564试验的结果，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已成为高风险透明细胞肾细胞癌术后辅助治疗的标准方案。然而，即便有帕博利珠单抗，仍有大约40%的患者在肾脏切除术后5年内出现疾病复发或死亡，这表明现有治疗方案仍有提升空间，迫切需要更有效、更持久的治疗策略来进一步巩固手术成果，为患者争取更长的无瘤生存时间。
免疫与靶向强强联手：帕博利珠单抗与贝伐珠单抗的作用机制
LITESPARK-022研究的亮点在于将两种不同机制的药物——免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和靶向HIF-2α的贝伐珠单抗结合起来，形成“免疫+靶向”的辅助治疗新模式。它们的结合被认为是优势互补，有望从多个角度更有效地对抗癌细胞。
帕博利珠单抗：激活自身免疫防线
帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达/Keytruda）是一种广谱的免疫检查点抑制剂，属于PD-1抑制剂。要理解它的作用，我们需要先了解肿瘤如何逃避免疫系统的攻击：
- 人体内有一支强大的“军队”——免疫系统，其中的T细胞是主要的“战士”，负责识别和清除癌细胞。
- 然而，许多癌细胞非常狡猾，它们会利用人体自身的“免疫检查点”机制来“伪装”自己，逃避T细胞的攻击。其中一个重要的检查点就是PD-1/PD-L1通路。癌细胞表面常会表达PD-L1蛋白，当PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合时，就会给T细胞发出一个“别攻击我”的信号，相当于给T细胞踩下了“刹车”，让它们无法发挥作用。
- 帕博利珠单抗的作用就像是解除这道“刹车”。它能特异性地结合T细胞上的PD-1受体，阻止PD-L1与PD-1的结合，从而解除了T细胞的抑制状态，重新激活T细胞的抗肿瘤活性，让免疫系统能够再次识别并攻击癌细胞。
简单来说，帕博利珠单抗帮助免疫系统“擦亮眼睛”，找回并摧毁隐藏的癌细胞。
贝伐珠单抗：精准打击癌细胞“生命线”
贝伐珠单抗（Belzutifan，商品名：维立利健/Welireg）则是一种新型的靶向治疗药物，它精准作用于透明细胞肾细胞癌的独特驱动因子——缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）。
- 如前所述，透明细胞肾细胞癌常因VHL基因突变导致HIF蛋白（特别是HIF-2α）持续异常高表达。
- HIF-2α是一个关键的转录因子，它在癌细胞中扮演着“总司令”的角色，指挥癌细胞进行一系列活动以适应恶劣环境并快速增殖。具体来说，HIF-2α会促进肿瘤血管的生成（让肿瘤获得更多营养和氧气）、加速癌细胞的增殖、抑制癌细胞凋亡（让癌细胞更难死亡），并增强癌细胞的侵袭和转移能力。
- 贝伐珠单抗的作用原理就是特异性地抑制HIF-2α的活性，相当于直接“拔掉”了癌细胞的“生命支持系统”。通过阻断HIF-2α，贝伐珠单抗能有效抑制肿瘤血管的形成，切断肿瘤的营养供应，减缓癌细胞的生长和扩散，从而达到抗肿瘤的目的。
通过“激活免疫”与“精准靶向”的双重打击，帕博利珠单抗与贝伐珠单抗的联合有望实现1+1>2的效果，更全面地清除微小病灶，降低复发风险。
LITESPARK-022研究重磅揭示：联用方案效果显著
LITESPARK-022是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗作为高复发风险透明细胞肾细胞癌患者术后辅助治疗的疗效和安全性。这项研究的背景是基于KEYNOTE-564试验虽然确立了帕博利珠单抗的辅助治疗地位，但仍有相当一部分患者面临复发风险，因此需要探索更有效的组合方案。
研究设计与入组患者
研究共招募了1841名符合条件的患者，他们被随机分为两组：
- 试验组（921人）：接受帕博利珠单抗（每6周400mg，约1年，不超过9个周期）联合贝伐珠单抗（每日120mg，不超过54周）。
- 对照组（920人）：接受相同剂量和周期的帕博利珠单抗联合匹配的安慰剂。
所有入组患者必须符合以下条件：经组织学确诊为透明细胞肾细胞癌，未接受过系统性治疗，在随机分组前12周内完成手术，ECOG体力状态评分为0或1（体力良好）。同时，患者还需满足以下高复发风险标准之一：
- 中高危复发（M0期）：pT2级4/肉瘤样变性，N0期；或pT3N0期（任何级别）。
- 高危复发（M0期）：pT4N0期（任何级别）；或任何pT、任何级别、N+期。
- M1期但无疾病证据（NED）。
研究的主要终点是研究者评估的无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。中位随访时间为28.4个月。
核心数据解读：DFS显著改善，OS潜力可期
LITESPARK-022研究的首次中期分析结果非常令人鼓舞：
- 无病生存期（DFS）：这是衡量辅助治疗效果的关键指标，代表从治疗开始到疾病复发或因任何原因死亡的时间。
- 联合治疗组：中位DFS尚未达到（NR；95% CI：36.9个月-未达到），这意味着在当前的随访时间内，超过一半的患者疾病尚未复发。
- 单一帕博利珠单抗组：中位DFS也尚未达到（NR；95% CI：未达到-未达到）。
- 风险比（HR）：0.72（95% CI：0.59-0.87；P = .0003）。
解读：这里的风险比（HR）0.72意味着与单独使用帕博利珠单抗相比，联合使用帕博利珠单抗和贝伐珠单抗可将疾病复发或死亡的风险降低28%。P值（.0003）远小于预设的统计学显著性水平，表明这一结果具有高度的统计学意义，并非偶然。更具体的数据显示，在不同时间点的DFS率，联合治疗组均显著优于单一治疗组：
- 12个月DFS率：联合组91.9% vs 单一组85.2%
- 24个月DFS率：联合组80.7% vs 单一组73.7%
- 30个月DFS率：联合组75.8% vs 单一组68.6%
这些数据清晰地表明，联合治疗方案能够显著降低高危透明细胞肾细胞癌患者的复发风险，延长无病生存时间，为患者带来实实在在的临床获益。
- 总生存期（OS）：这是评估癌症治疗最终获益的“金标准”，指从治疗开始到患者因任何原因死亡的时间。
- 两组的中位OS均未达到（NR；95% CI：未达到-未达到）。
- 风险比（HR）：0.78（95% CI：0.51-1.19；P = .1220）。
解读：虽然目前OS数据尚未达到统计学显著性，但考虑到研究中仅发生了29%的预期事件（死亡事件），说明大部分患者仍在世，需要更长的随访时间才能观察到OS的最终差异。尽管如此，联合组0.78的HR值提示了改善总生存的潜在趋势，我们期待未来更长时间的随访能带来更多确凿的证据。
研究者对预设的亚组分析也表明，绝大多数患者亚组都从联合方案中获益。LITESPARK-022研究的主要作者、丹娜-法伯癌症研究所泌尿生殖肿瘤中心主任Toni Choueiri博士指出：“LITESPARK-022是首个在肾癌辅助治疗中，证明联合治疗方案比活性免疫治疗对照方案具有显著优势的III期试验。”这肯定了该联合方案在临床实践中的巨大潜力。
安全性分析：风险可控，患者耐受性良好
任何有效的治疗都伴随着潜在的副作用。LITESPARK-022研究对两种治疗方案的安全性进行了详细评估。总体而言，联合治疗组虽然不良事件（AEs）发生率略高，但整体安全性特征与已知两种药物的单一用药情况一致，且不良事件可管理，导致停药的比例较低。
常见不良反应与管理
研究中位治疗持续时间两组均为12.4个月。在联合治疗组（915人）中，98.9%的患者报告了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），其中52.1%为3级或更严重，11.9%导致全部研究药物停药，1.1%导致死亡。相比之下，单一帕博利珠单抗组（913人）有94.5%的患者报告TEAEs，其中30.2%为3级或更严重，9.0%导致停药，1.2%导致死亡。
以下是联合治疗组和单一治疗组中，一些发生率较高的TEAEs对比（联合组%；单一组%）：
- 贫血：84.0% vs 11.4%（联合组发生率显著高于单一组）
- 疲劳：36.4% vs 26.3%
- 丙氨酸转氨酶升高（肝功能异常）：28.9% vs 14.1%
- 天冬氨酸转氨酶升高（肝功能异常）：22.0% vs 11.9%
- 腹泻：20.9% vs 16.2%
- 瘙痒：20.3% vs 23.5%
- 头晕：19.3% vs 8.2%
- 头痛：16.9% vs 10.8%
- 恶心：16.3% vs 12.2%
- 关节痛：15.1% vs 16.9%
- 甲状腺功能减退：14.9% vs 18.8%
- 乏力：12.9% vs 7.4%
- 皮疹：12.3% vs 15.4%
- 血肌酐升高（肾功能异常）：12.0% vs 12.3%
- 呼吸困难：10.7% vs 4.4%
- 甲状腺功能亢进：7.7% vs 11.4%
- 咳嗽：7.5% vs 10.2%
其中，贫血和缺氧是联合治疗组中特别值得关注的不良反应，因为贝伐珠单抗的HIF-2α抑制机制可能影响红细胞生成和氧代谢。研究报告了这些不良反应的详细管理情况：
- 贫血：联合组发生率高达84.3%，而单一组仅为11.7%。联合组有12.1%的患者出现3级或更严重的贫血，需引起重视。针对贫血，医生可能采取中断、减量甚至停用贝伐珠单抗/安慰剂的措施。此外，输血（4.5%）、使用促红细胞生成素（ESA，7.1%）等支持性治疗也常被用于管理贫血。
- 缺氧：联合组有7.0%的患者发生缺氧，而单一组仅为0.1%。联合组中4.6%的患者出现3级或更严重的缺氧。缺氧同样可能导致贝伐珠单抗/安慰剂的中断、减量或停用。约3.3%的缺氧病例需要氧气治疗。
尽管联合治疗组不良事件发生率略高，但Choueiri博士强调：“帕博利珠单抗和贝伐珠单抗的安全性可控，导致同时停用两种研究药物的不良事件发生率较低，总体安全性与每种药物单独使用时的预期安全性特征一致。”这意味着医生可以通过密切监测和及时干预，帮助患者有效管理这些不良反应，确保治疗的顺利进行。
展望未来：肾癌辅助治疗的新希望
LITESPARK-022研究的积极结果，无疑为高复发风险透明细胞肾细胞癌患者的辅助治疗带来了革命性的突破。通过帕博利珠单抗与贝伐珠单抗的强强联合，患者术后复发或死亡的风险显著降低了28%，这不仅能够延长患者的无病生存期，也为他们争取了更长的健康生活时间，极大地改善了患者的预后和生活质量。
尽管总生存期数据仍需更长时间的随访才能成熟，但DFS的显著改善已足以支持这种联合方案作为新的辅助治疗选择。这一里程碑式的进展，将有望改变当前透明细胞肾细胞癌辅助治疗的临床实践，为医生和患者提供更有效、更具前景的治疗工具。
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参考文献
- Choueiri TK, Motzer RJ, Karam JA, et al. Adjuvant pembrolizumab plus belzutifan versus pembrolizumab for clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): the randomized phase 3 LITESPARK-022 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 7):LBA418. doi:10.1200/JCO.2026.44.7_suppl.LBA418
- Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Overall survival with adjuvant pembrolizumab in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2024;390(15):1359-1371. doi:10.1056/NEJMoa2312695
