对于无数正在与癌症抗争的患者和家庭来说，每一次科研进展都意味着一线希望。在癌症治疗领域，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法无疑是一颗耀眼的明星，它在治疗血液系统肿瘤方面取得了革命性的成功。然而，面对更普遍、更复杂的实体瘤，传统CAR-T疗法却屡屡碰壁，疗效不尽如人意。这让许多实体瘤患者倍感焦虑，渴望更有效、更便捷的治疗方案。
近日，复旦大学邱敏和钱峰团队在顶尖科学期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一项颠覆性研究，为实体瘤治疗带来了前所未有的新思路。他们开发出一种创新平台——LNP-panCAR，通过全身注射脂质纳米颗粒（LNP），首次实现了在患者体内直接“改造”多种免疫细胞，使其具备强大的抗肿瘤能力。这项技术有望克服传统CAR-T疗法的重重障碍，为实体瘤患者开启一个全新的治疗时代。
一、传统CAR-T疗法的辉煌与实体瘤的严峻挑战
CAR-T细胞疗法，即通过基因工程技术，在体外对患者自身的T细胞进行改造，使其表面表达一种能特异性识别并攻击癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），然后再将这些“升级版”的T细胞输回患者体内。这种“活的药物”在治疗白血病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤方面取得了里程碑式的成功，甚至能实现长期缓解乃至治愈。
然而，当CAR-T细胞面对实体瘤时，却显得力不从心，主要原因在于实体瘤特有的复杂“防线”：
- 物理屏障：实体肿瘤细胞被致密的细胞外基质紧密包裹，形成一道物理障碍，限制了CAR-T细胞的迁移和浸润，难以抵达肿瘤核心。
- 免疫抑制性肿瘤微环境（TME）：实体瘤周围的环境极其复杂，被称为肿瘤微环境。它富含多种免疫抑制细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）和调节性B细胞（Bregs）。这些细胞会分泌大量免疫抑制性细胞因子，如同给肿瘤细胞撑起了一把“保护伞”，不仅削弱了CAR-T细胞的杀伤功能，还会诱导CAR-T细胞耗竭，使其失去活力。
- 抗原异质性与脱靶毒性：实体瘤细胞的抗原表达往往不均一，容易导致CAR-T细胞对部分肿瘤细胞“视而不见”。同时，CAR的持续表达也可能带来细胞因子释放综合征（CRS）和脱靶毒性等严重副作用。
此外，传统CAR-T疗法依赖于复杂的体外细胞操作，耗时、昂贵，且难以大规模生产，使得许多患者望而却步。
二、LNP-panCAR：体内“一针升级”免疫细胞的革命性构想
为了攻克实体瘤这一医学难题，复旦大学邱敏和钱峰团队提出了一个大胆而创新的设想：能否通过一种更安全、高效、便捷的方式，在患者体内直接“升级”免疫细胞，让它们协同作战，共同对抗肿瘤？
这项研究的核心便是LNP-panCAR平台。其原理是利用一种具有免疫细胞趋向性的脂质纳米颗粒（LNP）作为载体，将编码CAR的信使RNA（mRNA）递送到体内的多种免疫细胞中。简单来说，患者只需接受一次静脉注射，这些LNP就能像“快递员”一样，将带有改造指令的mRNA精准送达脾脏、骨髓和外周血中的T细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及自然杀伤（NK）细胞，让它们在体内原位“变身”为“泛CAR免疫细胞”。
“泛CAR”的意义在于，它能同时改造多种免疫细胞。这意味着我们不再仅仅依赖T细胞，而是能够调动身体内多支“免疫特种部队”，包括：
- CAR-T细胞：核心杀伤力量，特异性识别并攻击癌细胞。
- CAR-NK细胞：既具备CAR介导的靶向杀伤能力，又保留了天然NK细胞不依赖主要组织相容性复合物（MHC）的非靶向杀伤优势，毒性相对较低。
- CAR-巨噬细胞（CAR-M）：能够进行抗原特异性吞噬，清除肿瘤细胞碎片，并作为强大的抗原呈递细胞，进一步激活免疫反应。
- CAR-树突状细胞：在免疫应答中扮演“侦察兵”和“指挥官”的角色，能够捕获肿瘤抗原并激活T细胞。
多种免疫细胞协同作战，形成一个强大的“免疫联盟”，有望更有效地穿透实体瘤的防御，发起多层次、全方位的攻击。
三、作用机制揭秘：LNP如何实现精准递送与多谱系改造？
这项技术之所以具有革命性，关键在于脂质纳米颗粒（LNP）的精妙设计和mRNA的独特优势。
- LNP的强大递送能力：LNP是目前临床上最先进的非病毒核酸递送系统，在新冠疫苗中也得到了广泛应用。它能够将不稳定的mRNA包裹起来，保护其不被降解，并帮助其高效进入细胞。研究团队筛选了200多种LNP，最终找到一种优选的H5T5 LNP，它对免疫细胞具有极高的趋向性和转染效率，能够有效地将CAR mRNA递送到体内的T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞中。
- mRNA的瞬时表达优势：与病毒载体介导的基因改造不同，mRNA介导的CAR表达是瞬时性的。这意味着CAR蛋白在细胞表面表达一段时间后会逐渐消失。这种瞬时表达的特性非常重要，它能够显著降低与持续性CAR表达相关的潜在细胞毒性问题，如细胞因子释放综合征和脱靶毒性，从而提高治疗的安全性。
- 体内原位改造，简化流程：通过单次系统性注射，LNP-panCAR系统即可在患者体内原位生成泛CAR免疫细胞。这极大地简化了传统CAR-T疗法复杂的体外细胞分离、培养和基因改造过程，使其成为一种“即用型”（off-the-shelf）的治疗平台，有望降低治疗成本，缩短等待时间，让更多患者受益。
四、临床前研究数据：HER2靶点实体瘤模型中的显著疗效
为了验证LNP-panCAR平台的有效性，研究团队以人表皮生长因子受体2（HER2）作为CAR的靶点，在三种小鼠同源异种移植肿瘤模型中进行了重复施用装载HER2-CAR mRNA的LNP制剂（LNP-panCARHER2）的实验。结果令人鼓舞：
- 有效抑制肿瘤生长：LNP-panCARHER2治疗组的小鼠肿瘤负荷显著降低，肿瘤生长受到有效抑制。
- 延长总体生存期：与对照组相比，接受LNP-panCARHER2治疗的小鼠总生存期显著延长，显示出强大的抗肿瘤效果。
- 安全性良好：在整个实验过程中，未观察到明显的副作用，这进一步印证了mRNA瞬时表达的安全性优势。
更重要的是，研究人员对治疗后肿瘤的免疫谱进行了深入分析，发现肿瘤微环境发生了显著的“重塑”：
- M2型巨噬细胞比例下降：M2型巨噬细胞通常具有免疫抑制作用，能够促进肿瘤生长和转移。治疗后它们的比例下降，意味着肿瘤微环境的免疫抑制作用减弱。
- Th1细胞和穿孔素阳性CD8阳性T淋巴细胞比例增加：Th1细胞是重要的效应T细胞，能介导细胞免疫反应；穿孔素阳性CD8阳性T淋巴细胞则是直接杀伤肿瘤细胞的“主力军”。它们的增加表明肿瘤微环境从免疫抑制状态转变为免疫激活状态，有效地调动了身体自身的抗肿瘤免疫反应。
五、LNP-panCAR的未来潜力与对患者的意义
这项研究确立了LNP-panCAR作为一个具有广泛适用性的、即用型体内CAR细胞治疗平台，不仅可以用于实体肿瘤免疫治疗，在其他领域也具有巨大的应用潜力。其优势显而易见：
- 普适性强：该平台能够改造多种免疫细胞，形成多谱系、协同性的抗肿瘤反应，有望应对实体瘤的复杂性。
- 操作便捷：“一针注射”的体内改造方式，避免了复杂的体外细胞工程，大大简化了治疗流程，降低了对医疗资源的要求。
- 安全性高：mRNA的瞬时表达特性降低了持续性CAR表达可能带来的毒性风险。
- 成本可控：有望降低传统CAR-T疗法高昂的生产成本，让更多普通患者能够负担得起。
对于正在与实体瘤搏斗的癌症患者和家属来说，LNP-panCAR技术无疑带来了新的希望。它不仅代表了细胞免疫治疗领域的一次重大飞跃，也预示着未来实体瘤治疗可能走向更高效、更安全、更可及的广阔前景。
当然，这项技术目前仍处于临床前研究阶段，从实验室走向临床应用还需要更长时间的验证和大规模临床试验。但我们有理由相信，在科研人员的不懈努力下，这一创新疗法终将惠及广大的实体瘤患者，改写他们的生命轨迹。
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