对于乳腺癌患者和家属来说，每一次治疗选择都承载着对抗疾病的希望。在精准医疗时代，如何更早地预警复发风险、更准确地了解药物耐药情况、并及时调整治疗方案，是大家普遍关心的问题。近年来，一种名为循环肿瘤DNA（ctDNA）的“液体活检”技术，正逐渐成为乳腺癌诊疗领域的重要突破，为患者带来了前所未有的洞察力与治疗机遇。本文将深入浅出地为您解读ctDNA在乳腺癌管理中的三大关键作用，助您更好地理解这一前沿技术，做出更明智的治疗决策。
循环肿瘤DNA（ctDNA）：乳腺癌精准诊疗的“无声侦探”
什么是ctDNA？简单来说，肿瘤细胞在生长、死亡的过程中，会释放一些带有自身基因信息的DNA片段进入血液循环。这些游离在血液中的肿瘤DNA片段就是循环肿瘤DNA（ctDNA）。与传统的组织活检相比，ctDNA检测，也被称为“液体活检”，具有无创、可重复、实时反映肿瘤动态变化的显著优势。它就像一个“无声的侦探”，能够通过一管简单的血液样本，捕捉到肿瘤内部最细微的“犯罪证据”，帮助医生和患者更早、更全面地了解肿瘤的状况，从而为个性化治疗提供宝贵线索。乳腺癌是一种高度异质性的疾病，这意味着不同患者的肿瘤基因特征可能大相径庭，即使是同一患者，肿瘤在治疗过程中也可能发生演变。ctDNA的出现，为克服这种异质性、实现更精准的治疗提供了强大工具。
ctDNA在早期乳腺癌中的复发预测价值
早期乳腺癌患者在完成手术和辅助治疗后，最担忧的就是疾病复发。ctDNA检测凭借其高敏感性，在预测早期乳腺癌复发方面展现出巨大潜力，有望比传统影像学检查更早地发现微小病灶的“蛛丝马迹”。
PREDICT-DNA试验：ctDNA阴性患者的良好预后
PREDICT-DNA是一项前瞻性研究，旨在评估ctDNA在Ⅱ/Ⅲ期HER2阳性或三阴性乳腺癌（TNBC）患者新辅助治疗（NAT）反应中的阴性预测价值。研究结果显示，在术前ctDNA检测为阴性的112名患者中，有45名仍存在残余病灶，这使得ctDNA的阴性预测价值（即ctDNA阴性且无残余病灶的概率）仅为60%。然而，对无浸润性疾病生存期（IDFS）的分析揭示了一个令人鼓舞的发现：那些在新辅助治疗后ctDNA检测为阴性（即使仍有残余病灶）的患者，其预后非常好。例如，三阴性乳腺癌患者的3年IDFS高达95.8%，HER2阳性患者为92.6%。相反，新辅助治疗后ctDNA阳性且有残余病灶的患者，预后则不佳（三阴性乳腺癌3年IDFS为48.9%，HER2阳性为60.0%）。这表明，ctDNA阴性是早期乳腺癌患者良好预后的强力指标，即便在影像学上存在残余病灶，ctDNA阴性仍能提示较低的复发风险，为患者带来信心。
I-SPY2试验：ctDNA清除与治疗响应的关联
I-SPY2试验比较了接受新辅助化疗（NAC）的激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌与三阴性乳腺癌患者的连续ctDNA水平。研究发现，三阴性乳腺癌患者在化疗前、化疗期间和化疗后ctDNA水平更高。更重要的是，在化疗开始3周后ctDNA的清除，预示着三阴性乳腺癌患者的治疗反应良好。而ctDNA阳性，则与两种HR亚型乳腺癌患者的远处无复发生存期缩短显著相关。这提示我们，ctDNA的动态变化，尤其是早期清除，可能是预测治疗效果的重要指标。
DARE试验：ctDNA指导辅助内分泌治疗调整的初步探索
DARE是一项前瞻性、随机干预研究，针对高危、雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性乳腺癌患者，每6个月收集ctDNA水平，以评估其在辅助内分泌治疗（ET）中的指导作用。当患者出现ctDNA阳性，但影像学检查尚未发现远处转移时，研究人员将患者随机分为两组：一组继续辅助治疗（对照组），另一组则切换至氟维司群联合帕博西尼治疗。中期分析显示，切换治疗组的ctDNA清除率为63%，而继续辅助治疗组仅为22%。尽管这项研究规模较小，但其结果初步表明，根据ctDNA状态提前调整治疗方案，有望提高ctDNA清除率，从而可能改善患者预后，为内分泌治疗的精准管理提供了新思路。
ctDNA监测晚期乳腺癌内分泌治疗耐药性
对于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者而言，内分泌治疗是重要的治疗手段。然而，肿瘤细胞往往会通过各种机制产生耐药性，其中ESR1、CDK4/6和PI3K通路是驱动肿瘤发生和治疗抵抗的关键。ctDNA检测能够实时捕捉这些耐药突变的发生，指导医生及时调整治疗方案，延长患者的生存期。
ESR1突变：内分泌治疗耐药的关键信号
ESR1基因突变是HR阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的主要机制之一。当肿瘤细胞在内分泌治疗的“压力”下进化出ESR1突变时，往往意味着患者对传统内分泌药物的敏感性下降。ctDNA检测可以有效地捕捉到这些突变，为选择下一线治疗提供依据。
EMERALD研究：依拉司群对ESR1突变患者的显著益处
EMERALD是一项Ⅲ期研究，评估了口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）依拉司群（Elacestrant）与标准治疗相比的疗效。研究对象是ER阳性/HER2阴性、先前接受过CDK4/6抑制剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展的局部复发或转移性乳腺癌患者。结果显示，依拉司群显著改善了所有患者的无进展生存期（PFS），但这种益处在ctDNA检测出ESR1突变的患者中更为突出（风险比为0.55，P值依拉司群用于治疗既往至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展的晚期或转移性ER阳性/HER2阴性、ESR1突变型乳腺癌患者。这标志着ctDNA引导下的精准治疗取得了重要进展。
EMBER-3研究：伊姆鲁司群展现潜力
EMBER-3研究评估了另一种口服SERD伊姆鲁司群（Imlunestrant）单药或联合阿贝西利治疗ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疗效。这些患者在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后（无论是否联合CDK4/6抑制剂）出现复发或进展。在ESR1突变型患者中，伊姆鲁司群单药组的中位PFS为5.5个月，而标准内分泌治疗组为3.8个月，显示出显著优势。2025年9月，美国FDA批准伊姆鲁司群单药用于治疗既往至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展的ER阳性/HER2阴性、ESR1突变型晚期或转移性乳腺癌。这些新药的获批为ESR1突变型乳腺癌患者带来了新的治疗选择。
PIK3CA突变：另一重要耐药靶点
PIK3CA基因突变在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中发生率约为40%，也是导致内分泌治疗耐药的重要因素。靶向PI3Kα通路的抑制剂为这部分患者带来了希望。
SOLAR-1与INAVO120研究：阿培利司与依那沃利司的突破
SOLAR-1和INAVO120两项Ⅲ期研究，分别评估了PI3Kα抑制剂阿培利司（Alpelisib）和依那沃利司（Inavolisib）在PIK3CA突变型、HR阳性/HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。这些患者均接受过既往内分泌治疗。研究结果均显示，在联合治疗方案中加入这些药物，可显著改善患者的PFS，并因此获得了FDA的批准。这进一步强调了ctDNA检测PIK3CA突变的重要性，它能帮助医生筛选出适合PI3K抑制剂治疗的患者，实现精准用药。
ctDNA指导下的治疗策略：先于影像学进展干预
令人振奋的是，研究发现，某些晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的ESR1突变型ctDNA水平升高，可能早于影像学检查发现的疾病进展。这意味着，ctDNA为我们提供了一个“预警系统”，在肿瘤在影像上还“静悄悄”时，就能发现潜在的耐药风险，从而有机会进行早期干预，延长治疗益处。
PADA-1研究：ctDNA阳性时提前调整治疗的获益
PADA-1是一项开放标签的Ⅲ期研究，入组的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制剂联合帕博西尼治疗期间，定期进行ESR1突变ctDNA和影像学评估。对于那些ctDNA出现新的阳性或突变水平升高，但影像学上没有同步疾病进展的患者（n=172），研究将其随机分为两组：一组继续原治疗，另一组则切换至氟维司群联合相同剂量的帕博西尼。结果显示，从随机分组算起，切换至氟维司群联合帕博西尼组的中位PFS为11.9个月，而继续原治疗组仅为5.7个月，提前干预组的PFS显著延长（风险比为0.61，P值=0.0040）。这项研究强有力地支持了在ctDNA出现ESR1突变时，即使影像学未进展，也应考虑调整治疗方案的策略。
SERENA-6研究：卡米司群提前干预的积极结果
SERENA-6是一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，对3256名接受芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的患者进行了监测。当发现ESR1突变ctDNA阳性且影像学阴性时，315名患者在继续原CDK4/6抑制剂的同时，随机分配到两组：一组切换至卡米司群（Camizestrant，一种新型口服SERD），另一组继续原芳香化酶抑制剂。结果令人鼓舞：切换至卡米司群组的中位PFS显著改善（16.0个月 vs 9.2个月；风险比为0.44，P值
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结语
循环肿瘤DNA（ctDNA）技术正在深刻改变乳腺癌的诊疗模式，它不仅能够预测早期复发风险，还能实时监测晚期疾病的耐药突变，并指导医生在疾病进展的“萌芽”阶段就进行干预，从而优化治疗策略，延长患者生存期。随着更多临床研究的推进，ctDNA必将在乳腺癌的个性化和精准治疗中发挥越来越重要的作用。对于乳腺癌患者和家属而言，积极了解并与医生讨论ctDNA检测的可能性，选择最适合自己的治疗方案至关重要。MedFind将持续关注前沿研究进展，与您携手，共同迎接乳腺癌诊疗的新未来。
参考文献
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