晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）一直是对抗癌症领域的巨大挑战。面对这种侵袭性疾病，寻找更有效、更持久的一线治疗方案是无数患者和家属的迫切希望。最近，一项名为KEYMAKER-U03的1b/2期临床研究（子研究03A，NCT04626479）在《肿瘤学年鉴》上发表了令人振奋的结果，揭示了多个以帕博利珠单抗（Pembrolizumab）为基础的创新联合治疗方案，在一线治疗晚期透明细胞肾细胞癌中展现出显著疗效。这些新方案结合了不同的靶向机制和免疫检查点抑制剂，为患者带来了新的治疗选择和更长的生存希望。MedFind将带您深入解析这项重要研究，共同了解这些前沿疗法如何改写肾癌治疗格局。
晚期透明细胞肾细胞癌：病魔的挑战与治疗困境
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌中最常见的亚型，约占所有肾癌的75%-85%。它起源于肾脏的近端肾小管上皮细胞，因癌细胞内含有大量糖原和脂质，在显微镜下呈透明状而得名。这种癌症通常在早期没有明显症状，患者往往在体检时偶然发现，或在肿瘤长大到一定程度出现血尿、腰痛、腹部肿块等症状时才就诊。然而，一旦确诊为晚期ccRCC，意味着肿瘤已经发生局部晚期或远处转移，治疗难度会急剧增加，患者的预后也相对较差。
在过去，晚期ccRCC的治疗选择非常有限，传统化疗和放疗效果不佳。直到靶向治疗（如多靶点酪氨酸激酶抑制剂）和免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）的出现，才彻底改变了ccRCC的治疗格局，显著延长了患者的生存期。然而，即便有了这些进步，仍有大量患者面临耐药、复发以及治疗效果不持久等挑战。因此，科学家们一直在努力探索更强大、更全面的治疗策略，尤其是针对初治（一线）晚期患者，以期从源头控制疾病进展，为患者争取更长的高质量生存时间。KEYMAKER-U03研究正是这一努力的体现，通过联合不同作用机制的药物，旨在突破现有治疗瓶颈。
免疫与靶向双重出击：创新药物机制解析
KEYMAKER-U03研究中的多种联合方案，其核心在于结合了不同作用机制的药物，以期达到1+1>2的协同效应。理解这些药物的工作原理，有助于我们更好地认识其疗效。
帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda）：解除免疫“刹车”
帕博利珠单抗是一种程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，属于免疫检查点抑制剂。我们的免疫系统中有T细胞，它们是识别并攻击癌细胞的主力军。然而，癌细胞非常狡猾，会利用PD-1/PD-L1通路来“伪装”自己，通过激活T细胞表面的PD-1受体，发出“别攻击我”的信号，从而逃避免疫系统的杀伤。帕博利珠单抗的作用就像是给T细胞松开了“刹车”，它阻断了PD-1与PD-L1的结合，让T细胞重新识别并攻击肿瘤细胞，恢复其抗肿瘤活性。
夸伏利单抗（Quavonlimab）、法维利单抗（Favezelimab）、维博利单抗（Vibostolimab）：多维度激活免疫系统
除了PD-1，免疫系统还有其他的“刹车”点，如CTLA-4、LAG-3和TIGIT。这些药物也是免疫检查点抑制剂，通过阻断不同的免疫抑制通路来进一步增强T细胞的抗肿瘤活性：
- 夸伏利单抗是一种CTLA-4抑制剂。CTLA-4是T细胞上另一种重要的抑制性受体，通过阻断CTLA-4，可以进一步增强T细胞的活化和增殖，从而协同PD-1抑制剂，更强力地激活免疫系统。
- 法维利单抗是一种LAG-3抑制剂。LAG-3是T细胞上发现的另一个抑制性受体，当它与肿瘤细胞表面的配体结合时，也会抑制T细胞的功能。阻断LAG-3可以解除这种抑制，增强T细胞的抗肿瘤反应。
- 维博利单抗是一种TIGIT抑制剂。TIGIT是T细胞上表达的免疫检查点受体，与PD-1、LAG-3类似，通过与肿瘤细胞或免疫细胞上的配体结合，抑制T细胞的抗肿瘤功能。阻断TIGIT有助于恢复T细胞的活性。
通过联合使用这些不同的免疫检查点抑制剂，旨在从多个角度解除免疫系统的抑制，使免疫系统能够更全面、更有效地识别并攻击癌细胞。
乐伐替尼（Lenvatinib，Lenvima）：多靶点精准打击肿瘤生长
乐伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKI）。它通过靶向多种对肿瘤生长和血管生成至关重要的激酶，如血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET，来发挥抗肿瘤作用。具体来说，它能抑制肿瘤血管的形成（即“饿死”肿瘤），并直接抑制肿瘤细胞的增殖和生存。与免疫疗法结合时，乐伐替尼还能通过改变肿瘤微环境，增强免疫治疗的效果。
贝尔佐替凡（Belzutifan，Welireg）：切断肿瘤营养供给
贝尔佐替凡是一种缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂。在透明细胞肾细胞癌中，由于VHL基因的突变或缺失，导致HIF-2α蛋白异常升高。HIF-2α是癌细胞生长、增殖、血管生成和代谢重编程的关键调节因子。贝尔佐替凡的作用是直接抑制HIF-2α的活性，从而阻断癌细胞的这些重要病理过程，相当于切断了肿瘤的营养和生长信号，抑制其进展。它代表了一种全新的治疗机制，对ccRCC具有高度特异性。
KEYMAKER-U03研究设计：严谨求证新方案
KEYMAKER-U03是一项滚动臂、多中心、开放标签的伞式平台试验，其设计旨在高效评估多种新型治疗方案。子研究03A（NCT04626479）专门针对病理确诊为局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）、且具有可测量病灶的成年患者。所有患者均未接受过针对晚期肾细胞癌的全身性治疗，这意味着他们是初治患者，研究结果能真实反映这些方案作为一线治疗的潜力。
入组患者必须满足严格的条件，包括卡诺夫斯基体能状态评分（KPS）至少70%（表明患者有能力进行大部分日常活动），以及良好的器官功能和控制稳定的血压（收缩压不高于150 mmHg，舒张压不高于90 mmHg）。这些严格的入组标准确保了研究人群的同质性，并最大程度地减少了混杂因素对研究结果的影响。
在子研究03A中，患者以2:1的比例随机分配到不同的试验组或参考治疗组。研究方案包括：
- 静脉注射夸伏利单抗/帕博利珠单抗复方（25 mg/400 mg，每6周一次）+ 口服乐伐替尼（20 mg，每日一次）。
- 静脉注射法维利单抗/帕博利珠单抗复方（800 mg/200 mg，每3周一次）+ 口服乐伐替尼（20 mg，每日一次）。
- 静脉注射帕博利珠单抗（400 mg，每6周一次）+ 口服乐伐替尼（20 mg，每日一次）+ 口服贝尔佐替凡（120 mg，每日一次）。
- 静脉注射维博利单抗/帕博利珠单抗复方（200 mg/200 mg，每3周一次）+ 口服贝尔佐替凡（120 mg，每日一次）。
- 参考组：静脉注射帕博利珠单抗（400 mg，每6周一次）+ 口服乐伐替尼（20 mg，每日一次）。
研究的主要终点是通过盲态独立中央审查评估的客观缓解率（ORR，根据RECIST 1.1标准）和安全性。次要终点包括临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这些严谨的评估指标确保了对疗效和安全性的全面、客观评价。
患者基线特征方面，各组中位年龄均在60-63岁之间，大多数患者年龄小于65岁（61.1%至66.1%），男性居多（62.3%至79.0%），且大部分为白人（62.3%至93.3%）。根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）标准，各组患者以中危疾病为主（58.9%至68.9%）。这些均衡的基线特征保证了各组间良好的可比性。
核心数据揭示：多款联合方案的突破性疗效
此次KEYMAKER-U03子研究03A的结果令人鼓舞，特别是在客观缓解率（ORR）和生存期数据上展现了巨大潜力。下面我们将深入解读各项关键疗效指标及其对患者的意义：
客观缓解率（ORR）：肿瘤缩小的直接证据
ORR是指治疗后肿瘤体积缩小达到一定标准的患者比例（包括完全缓解CR和部分缓解PR）。它直接反映了治疗方案的抗肿瘤活性。
- 帕博利珠单抗 + 乐伐替尼（参考组，62例患者）：ORR高达80.6%（95%置信区间[CI], 68.6%-89.6%），再次证实了这一标准一线方案的强大疗效。
- 夸伏利单抗/帕博利珠单抗复方 + 乐伐替尼（90例患者）：ORR为71.3%（95% CI, 60.0%-80.8%），与参考组接近。
- 法维利单抗/帕博利珠单抗复方 + 乐伐替尼（61例患者）：ORR为62.7%（95% CI, 48.1%-75.9%）。
- 帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡（90例患者）：ORR为77.5%（95% CI, 66.8%-86.1%），表现与参考组相当，甚至略优。
- 维博利单抗/帕博利珠单抗复方 + 贝尔佐替凡（90例患者）：ORR为42.5%（95% CI, 31.5%-54.1%）。
从ORR数据可以看出，多个联合方案，尤其是帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡以及夸伏利单抗/帕博利珠单抗 + 乐伐替尼，展现出与目前标准一线治疗相当甚至略高的肿瘤缓解能力。
总生存期（OS）：生命长度的终极指标
OS是指从治疗开始到任何原因死亡的时间。它是衡量癌症治疗效果最重要的终点指标之一。
- 在所有研究组中，中位总生存期（OS）均未达到（Not Reached, NR）。这意味着在研究随访期间，超过一半的患者仍然存活。这是一个极其振奋人心的结果，表明这些创新联合方案有望为晚期ccRCC患者带来长期的生存获益，显著延长生命。
缓解持续时间（DOR）：疗效持久性的关键
DOR是指从肿瘤首次达到缓解（CR或PR）到疾病进展或死亡的时间。它反映了治疗效果的持久性。
- 参考组（帕博利珠单抗 + 乐伐替尼）：中位DOR为25.6个月。
- 夸伏利单抗/帕博利珠单抗 + 乐伐替尼：中位DOR为25.0个月。
- 法维利单抗/帕博利珠单抗 + 乐伐替尼：中位DOR为26.3个月。
- 帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡：中位DOR高达33.4个月。
- 维博利单抗/帕博利珠单抗 + 贝尔佐替凡：中位DOR为14.0个月。
帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡方案展现了最长的DOR，这意味着其疗效更为持久，能够更长时间地控制肿瘤进展，对患者意义重大。
临床获益率（CBR）：更广泛的患者受益
CBR是指肿瘤达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）至少24周的患者比例。它衡量了更广泛的临床受益范围。
- 参考组：CBR为88.7%。
- 夸伏利单抗/帕博利珠单抗 + 乐伐替尼：CBR为75.0%。
- 法维利单抗/帕博利珠单抗 + 乐伐替尼：CBR为66.7%。
- 帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡：CBR为83.8%。
- 维博利单抗/帕博利珠单抗 + 贝尔佐替凡：CBR为63.8%。
多个方案的CBR数据均表现良好，表明大部分患者能够从治疗中获得临床益处。
无进展生存期（PFS）：疾病控制时间的长度
PFS是指从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。它是衡量治疗控制疾病能力的另一个重要指标。
- 参考组：中位PFS为26.3个月。
- 夸伏利单抗/帕博利珠单抗 + 乐伐替尼：中位PFS为18.0个月。
- 法维利单抗/帕博利珠单抗 + 乐伐替尼：中位PFS为26.0个月。
- 帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡：中位PFS高达31.8个月。
- 维博利单抗/帕博利珠单抗 + 贝尔佐替凡：中位PFS为15.2个月。
同样，帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡方案在PFS方面表现卓越，显著延长了患者的疾病控制时间，这对于患者的生活质量和疾病管理至关重要。
综合来看，帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡的三联方案在多个疗效指标上表现出令人印象深刻的优势，特别是其超长的DOR和PFS，以及与参考方案相当的ORR，并且中位OS未达到，这些都预示着其可能成为未来一线治疗的重要选择。
安全性与副作用管理：治疗旅程中的重要保障
尽管联合治疗能够带来更优的疗效，但患者和家属普遍关心其安全性及可能出现的副作用。KEYMAKER-U03子研究03A的结果显示，所有研究方案的总体安全性特征与各单药或参考治疗的已知安全性一致，这意味着虽然是联合用药，但并未观察到意料之外的严重不良反应。这是一个非常积极的信号，表明这些创新组合是可控和可管理的。
在临床实践中，免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、夸伏利单抗、法维利单抗、维博利单抗）常见的副作用可能包括疲乏、皮疹、腹泻、甲状腺功能异常（甲减或甲亢）、肝酶升高、肺炎、结肠炎等免疫相关不良事件。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如乐伐替尼）则可能引起高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻、疲乏、食欲减退等。HIF-2α抑制剂（如贝尔佐替凡）的常见不良反应可能包括贫血、疲劳、缺氧、恶心等。
研究中观察到，导致剂量减少的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率在不同治疗组有所差异：
- 参考组（帕博利珠单抗 + 乐伐替尼）：74.2%
- 夸伏利单抗组：65.6%
- 法维利单抗组：45.9%
- 帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡组：66.7%
- 维博利单抗组：33.3%
其中，帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡的三联方案组虽然有较高的剂量减少率，但值得关注的是，该组未报告任何剂量限制性毒性（DLTs）。剂量限制性毒性是指治疗早期出现的一些严重不良反应，是判断药物最大耐受剂量的关键指标。没有DLTs的发生，表明该三联疗法在治疗剂量下具有较好的耐受性，对于患者而言是一个重要的优势。医生和患者在选择治疗方案时，需要在权衡疗效的同时，充分考虑个体患者的耐受性和可能出现的副作用，并积极采取预防和管理措施。例如，对于高血压可以及时药物控制；对于皮疹可以使用外用药膏；对于腹泻可以服用止泻药；对于免疫相关不良事件，可能需要使用激素进行干预。密切监测患者的身体状况，与医生保持及时沟通，是安全完成治疗的关键。
未来展望：肾癌治疗的新篇章
KEYMAKER-U03子研究03A的成果不仅证实了帕博利珠单抗联合乐伐替尼作为晚期透明细胞肾细胞癌一线治疗的既定疗效和安全性，更重要的是，它验证了在积极对照下探索新型三联治疗方案的可行性。特别是在所有方案中中位总生存期（OS）均未达到（NR）的结果，预示着这些新方案有望显著延长患者的生命，带来更长的生存希望。
目前，帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡以及夸伏利单抗/帕博利珠单抗 + 乐伐替尼这两个极具潜力的联合方案，正在III期LITESPARK-012研究（NCT04736706）中与标准疗法进行进一步的头对头比较。III期临床研究是新药上市前的关键阶段，它将提供更高级别的证据，最终确定这些创新方案在临床实践中的地位和价值。我们期待这些后续研究能够取得积极成果，为晚期透明细胞肾细胞癌患者带来突破性进展，改写疾病的治疗结局。未来，随着更多创新药物和联合疗法的涌现，肾癌患者有望获得更多、更优、更持久的治疗选择。
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虽然文中所述部分联合方案（如帕博利珠单抗 + 乐伐替尼 + 贝尔佐替凡等）仍在临床研究阶段，尚未广泛上市，但MedFind将持续追踪其进展。当这些前沿药物获得批准并可及后，MedFind将竭尽所能，协助患者了解跨境购药渠道，帮助患者第一时间触达全球前沿的抗癌药物与治疗方案。同时，我们的AI辅助问诊服务也能为患者提供初步的个性化信息支持，解答您在抗癌路上的疑问，让您的抗癌之路不再孤单。我们承诺，将始终与您并肩作战，共同对抗癌症。
参考文献
- Suarez C, Rojas C, Shin SJ, et al. Novel pembrolizumab-based treatments as first-line therapy in advanced clear-cell renal cell carcinoma: substudy 03A of the open-label, umbrella platform, phase I/II KEYMAKER-U03 trial. Ann Oncol. 2026;37(2):229-240. doi:10.1016/j.annonc.2025.10.010
- A study of pembrolizumab (MK-3475) in combination with belzutifan (MK-6482) and lenvatinib (MK-7902), or pembrolizumab/quavonlimab (MK-1308A) in combination with lenvatinib, versus pembrolizumab and lenvatinib, for treatment of advanced clear cell renal cell carcinoma (MK-6482-012). ClinicalTrials.gov. Updated November 18, 2024. Accessed February 23, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04736706
