在癌症治疗的漫漫长路中，淋巴瘤患者和家属们对新的、更安全、更有效的疗法总是充满期待。传统的细胞免疫疗法，如CAR T细胞疗法，虽然带来了革命性的突破，但其伴随的“清淋化疗”环节，常常让患者面临巨大的副作用风险。今天，我们将深入探讨一种名为RB-1355的创新型细胞免疫疗法，它有望彻底改变这一局面，让淋巴瘤患者在无需清淋化疗的前提下，获得更优的治疗选择。本文将详细解读RB-1355的作用机制、独特优势以及它如何为那些曾被认为无药可医的难治性淋巴瘤患者，尤其是CAR T治疗失败的患者，带来新的生命希望。
淋巴瘤治疗的现状与困境：为何需要新方案？
淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据癌细胞的类型，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。其中，B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中常见的亚型。近年来，随着医学的进步，特别是以CAR T细胞疗法为代表的细胞免疫疗法，为许多晚期、复发难治的血液肿瘤患者带来了生存的曙光。这些疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击癌细胞，效果显著。
然而，CAR T细胞和自然杀伤（NK）细胞等淋巴细胞类免疫疗法在临床应用中仍面临一些挑战和限制，其中最主要的就是对“清淋化疗”的严格要求。清淋化疗，顾名思义，是在输注免疫细胞之前，通过高剂量化疗预先清除患者体内原有的淋巴细胞。这样做的目的是为了给输入的免疫细胞腾出生长空间，减少其与体内原有免疫细胞对细胞因子（如IL-7、IL-15等）和趋化因子（负责引导细胞运动的物质）的竞争，从而确保输入的免疫细胞能够更好地扩增和发挥作用。此外，清淋化疗还能一定程度上抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞MDSCs），避免它们抑制T细胞和NK细胞的活性。
尽管清淋化疗对于提高CAR T疗效至关重要，但它也带来了显著的风险和副作用：
- 严重的血液学毒性：高剂量化疗会导致严重的骨髓抑制，引起血细胞数量大幅下降，包括白细胞、红细胞和血小板减少，增加感染、贫血和出血的风险。
- 继发性恶性肿瘤风险：化疗药物具有细胞毒性，长期或高剂量使用可能增加患者罹患其他癌症的风险。
- 不适合脆弱或多线治疗患者：对于那些身体状况较差、年龄较大或已经接受过多次化疗的患者来说，清淋化疗的毒性往往难以承受，使得他们失去了接受CAR T等先进疗法的机会。
- 免疫抑制的肿瘤微环境：即便进行了清淋，肿瘤微环境本身的免疫抑制特性仍然是一个挑战，可能限制免疫细胞的有效发挥。
正是基于这些未被满足的临床需求，医学界一直在探索更安全、更有效的细胞免疫治疗新策略，而RB-1355的出现，正是这一探索中的里程碑式进展。
RB-1355横空出世：无需清淋的创新巨噬细胞疗法
与传统的T细胞和NK细胞疗法不同，RB-1355代表了细胞免疫疗法领域的一个全新范式。它巧妙地利用了我们自身免疫系统中的“主力军”——自体巨噬细胞，彻底规避了清淋化疗的必要性。这一创新平台的核心优势在于其生物学特性，使得它能够独立于淋巴细胞的生理需求，并在复杂的肿瘤微环境中展现出独特的韧性。
巨噬细胞：先天免疫的“多面手”
巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，扮演着“清道夫”和“哨兵”的多重角色。它们能够吞噬病原体、癌细胞和细胞碎片，同时也是强大的抗原呈递细胞（APC），能够将捕获的抗原信息呈递给T细胞，启动和调控适应性免疫反应。然而，在肿瘤微环境中，巨噬细胞常常被“驯化”为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），表现出促进肿瘤生长、血管生成和免疫抑制的特性，成为肿瘤的“帮凶”。
RB-1355如何“再教育”巨噬细胞并告别清淋？
RB-1355的突破之处在于其专有的“再教育”过程。通过在体外使用一种特殊的细胞因子/趋化因子混合物（被称为MACH-1，即巨噬细胞超活化催化剂），患者自身的循环单核细胞（巨噬细胞的前体）被重新编程，转化为一种强大的、促炎症的抗肿瘤巨噬细胞表型。这些“被教育”后的巨噬细胞具有以下独特优势：
- 无需清淋化疗：这是RB-1355最显著的特点。巨噬细胞的抗肿瘤活性与T细胞和NK细胞不同，它不依赖IL-7和IL-15等细胞因子来增殖和存活，因此无需通过清淋化疗来清除竞争对手。此外，巨噬细胞本身就属于髓系细胞，对髓源性抑制细胞（MDSCs）的抑制作用具有天然抵抗力，甚至不会被其抑制，这进一步增强了其在肿瘤微环境中的生存和功能。
- 直接吞噬癌细胞：经过“再教育”的巨噬细胞具有强大的直接吞噬（吞噬作用）癌细胞的能力，能够像“清道夫”一样清除肿瘤细胞。
- 强大的抗原呈递能力：除了直接杀伤，RB-1355巨噬细胞还是优秀的抗原呈递细胞。它们能将吞噬后的癌细胞碎片作为抗原呈递给T细胞，从而激活患者自身的适应性免疫系统，诱导更持久、更广泛的抗肿瘤反应。
- “冷”肿瘤变“热”：通过其促炎特性和抗原呈递能力，RB-1355能够将原本免疫抑制的“冷”肿瘤微环境转变为免疫活跃的“热”肿瘤微环境。这种转变能够募集并激活更多的免疫细胞，共同对抗肿瘤。
- 不依赖突变的广谱抗肿瘤：由于巨噬细胞的工作方式是通过吞噬和呈递抗原，其抗肿瘤活性通常是细胞因子/趋化因子介导的，而不是特异性靶向某个基因突变或特定抗原。这意味着RB-1355的疗效不依赖于肿瘤的特定基因突变，也不受肿瘤细胞表面抗原表达密度低或抗原丢失的影响，对于B细胞和T细胞淋巴瘤中广泛存在的抗原逃逸和异质性问题提供了解决方案。这使其具有更广泛的适用性，为多种淋巴瘤亚型提供了治疗潜力。
通过这些独特的机制，RB-1355为那些已经接受过多次治疗方案、病情复杂且无法耐受清淋化疗的淋巴瘤患者，提供了一个全新的、更安全的治疗选择。
临床试验揭秘：RB-1355的疗效与安全性亮点
由德克萨斯大学MD安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤科的Paolo Strati医学博士领导的临床试验，初步揭示了RB-1355在晚期淋巴瘤患者中的显著潜力。Strati博士强调，该疗法最引人注目的发现之一，就是其无需清淋化疗的特性。
无需清淋的生物学机制深入解析
正如Strati博士所解释的，我们之所以需要对T细胞和NK细胞疗法进行清淋化疗，是因为这些细胞在体内存活和增殖时，会与内源性T细胞和NK细胞竞争IL-7、IL-15等关键的细胞因子。同时，肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞（MDSCs）也可能抑制它们的增殖。然而，巨噬细胞作为髓系细胞，其抗肿瘤活性并不依赖于这些细胞因子，它们与内源性淋巴细胞不存在竞争关系。更重要的是，巨噬细胞本身不受MDSCs的抑制，因为它们同属于髓系细胞谱系。这种独特的生物学优势使得RB-1355能够在一个未经预处理的宿主（即无需清淋的患者）体内有效植入和扩增，从而避免了额外化疗带来的风险。对于那些已经接受过多次化疗、身体虚弱或年龄较大的患者来说，这一优势尤为关键，因为它大大降低了继发性癌症和其他严重并发症的风险。
对B细胞和T细胞淋巴瘤的广谱响应
在临床试验中，研究人员在B细胞和T细胞淋巴瘤患者中都观察到了RB-1355的有效响应。考虑到这两种淋巴瘤的高度异质性，以及肿瘤细胞可能存在的抗原逃逸或低表达问题，RB-1355如何实现这种“不依赖突变”的广泛响应呢？Strati博士指出，这正是巨噬细胞工作方式的关键优势。
RB-1355是来源于患者自身循环单核细胞的自体巨噬细胞，经过专有细胞因子/趋化因子混合物MACH-1的处理后，被“重新极化”为更具抗肿瘤活性的表型。这些活化的巨噬细胞通过其天然的抗肿瘤机制发挥作用，包括：
- 直接吞噬作用：它们能主动识别并吞噬癌细胞，无论癌细胞表达何种特异性抗原。
- 强大的抗原呈递：巨噬细胞在吞噬癌细胞后，能够有效地处理癌细胞抗原，并将其呈递给患者自身的T细胞。这种抗原呈递机制是细胞免疫反应的起点，能够激活并增强T细胞的抗肿瘤能力。因此，即使某些淋巴瘤细胞的抗原表达密度很低或位于细胞内部，巨噬细胞也能通过其强大的呈递能力来启动免疫反应。
肿瘤微环境的“有利免疫改变”
临床试验观察到的“有利免疫改变”进一步证实了RB-1355的强大作用。研究发现，即使是局部注射RB-1355，也能显著增加肿瘤内部T细胞的增殖。这些被激活的T细胞不仅在肿瘤局部发挥作用，还会进入血液循环，实现全身性的抗肿瘤效应。这意味着RB-1355不仅仅是局部治疗，它能够诱导一个从局部到全身的强大免疫反应，从根本上改变肿瘤微环境，使其从“免疫抑制”转向“免疫激活”。
RB-1355如何为CAR T失败患者带来希望？
对于许多淋巴瘤患者而言，CAR T细胞疗法曾是最后的希望。然而，仍有部分患者在接受CAR T治疗后出现复发或无效，这往往令他们陷入绝望。那么，RB-1355是如何在这种情况下提供新的可能，甚至在CAR T失败后依然能取得成功呢？
CAR T细胞耗竭与挑战
从现有文献和临床实践中可知，在CAR T治疗后复发的患者体内，其T细胞通常表现为“耗竭”状态。这意味着T细胞在持续对抗肿瘤的过程中，其功能逐渐减弱，无法有效清除癌细胞。此外，后续的多线治疗也可能进一步损害T细胞的活性和持久性。当T细胞耗竭时，即使肿瘤细胞仍然表达靶抗原，CAR T细胞也可能无法发挥其应有的杀伤作用。
RB-1355的“赋能”机制：让T细胞更“健康”
RB-1355的优势在于其多重作用机制，不仅能直接杀伤肿瘤，还能通过以下方式间接“赋能”患者自身的T细胞，使其恢复活力，甚至可能改善残余CAR T细胞的功能：
- 直接抗肿瘤活性：通过巨噬细胞的强大吞噬能力，RB-1355能直接清除肿瘤细胞，减轻肿瘤负荷，为免疫系统创造有利条件。
- 增强抗原呈递：RB-1355作为高效的抗原呈递细胞，能够更有效地捕获并呈递肿瘤抗原，从而激活患者体内未耗竭的T细胞，或者重新激活部分耗竭的T细胞。
- 改善肿瘤微环境：通过分泌细胞因子和趋化因子，RB-1355能够重塑肿瘤微环境，使其从免疫抑制状态转变为免疫激活状态，从而提高T细胞的募集和功能。
- “赋能”T细胞：虽然在当前试验中无法追溯患者之前接受的CAR T细胞状态，但临床前模型清楚地表明，RB-1355能够使T细胞变得更“健康”（fitter），即增强其功能和抗肿瘤能力。研究人员推测，即使患者体内残留的CAR T细胞因肿瘤复发或后续治疗而处于耗竭状态，暴露于RB-1355后，其功能也可能得到改善。从患者的样本分析中，也清晰地观察到了T细胞表型的改善，这支持了RB-1355能够提升T细胞功能这一假设。
因此，对于那些曾寄希望于CAR T疗法却最终复发的患者来说，RB-1355提供了一个独特的“二次机会”，它不仅能通过巨噬细胞直接攻击肿瘤，还能通过改善免疫微环境和“赋能”T细胞，重新点燃患者自身的免疫抗肿瘤火力。
显著缩短的制造时间：快节奏管理难治性患者
在治疗快速进展的难治性淋巴瘤患者时，“时间就是生命”这句俗语显得尤为真实。传统自体CAR T细胞疗法的制造过程复杂且耗时，这对于那些病情凶猛、不容等待的患者来说，无疑是一个巨大的挑战。RB-1355的快速制造周期，有望彻底改变这种临床管理的困境。
传统CAR T疗法的“等待之殇”
目前FDA批准用于B细胞淋巴瘤的自体抗CD19 CAR T产品，其制造过程通常需要复杂的基因修饰（通过慢病毒载体），并伴随多重安全质控环节。这意味着从采集患者血细胞（白细胞分离术）到最终输注回患者体内（通常称为“静脉到静脉”时间），中位数通常接近17天。
在临床实践中，这17天的等待期对于许多高危、快速进展的难治性淋巴瘤患者而言，是难以承受的。医生通常需要采取“过渡治疗”或“桥接治疗”策略，即在细胞采集和清淋化疗之间，通过额外的全身性化疗或局部放疗来暂时控制病情。然而，许多时候，淋巴瘤的生物学特性过于凶猛，患者的病情在等待CAR T产品制造完成的过程中迅速恶化，甚至有些患者因此失去了接受CAR T疗法的机会。
RB-1355的“七日奇迹”：加速治疗进程
与此形成鲜明对比的是，RB-1355的制造过程无需基因修饰，仅仅涉及将患者自身的单核细胞暴露于专有的趋化因子混合物MACH-1中进行“再教育”。这一简化流程将“静脉到静脉”的制造时间大幅缩短至短短7天。
这项制造工艺上的重大突破，对于临床管理快速进展的难治性淋巴瘤患者具有深远意义：
- 挽救更多生命：对于那些病情进展迅速、无法承受长时间等待的患者，7天的制造时间意味着他们能够更快地获得创新治疗，从而避免病情在等待期间恶化，提高治疗的可及性和成功率。
- 减少过渡治疗风险：缩短的制造周期减少了对过渡治疗或桥接治疗的需求。这意味着患者可以避免额外的化疗或放疗，从而降低了治疗的总毒性负担和潜在副作用。
- 扩大患者适用范围：更快的治疗流程使得更多身体状况相对较弱、或因病情进展过快而此前不适合接受CAR T疗法的患者，现在也有机会尝试RB-1355。
因此，RB-1355不仅在作用机制上实现了创新，更在生产效率上带来了革命性的变革，为临床医生提供了更强大的工具，来应对那些最棘手的淋巴瘤病例，真正做到了“与时间赛跑”。
展望未来：RB-1355的临床前景与患者启示
RB-1355作为一种创新性的自体巨噬细胞免疫疗法，在淋巴瘤治疗领域展现出了令人振奋的前景。它的多重优势，包括无需清淋化疗、对B细胞和T细胞淋巴瘤的广谱抗肿瘤活性、对CAR T失败患者的潜在益处，以及显著缩短的制造时间，共同描绘了一个更加光明、更易及的淋巴瘤治疗未来。
RB-1355的核心价值总结
- 安全性提升：免除高剂量清淋化疗，显著降低血液学毒性、继发性恶性肿瘤风险，使得更多身体虚弱、高龄或多线治疗后的患者能够接受细胞免疫疗法。
- 广谱抗肿瘤：通过独特的巨噬细胞“再教育”和抗原呈递机制，实现不依赖特定基因突变或抗原表达的广谱抗肿瘤效应，有效应对肿瘤异质性和抗原逃逸问题。
- CAR T失败后的新希望：通过直接杀伤和“赋能”T细胞的双重作用，为CAR T治疗后复发或无效的患者提供了新的治疗途径。
- 高效快速：从细胞采集到回输仅需7天，大幅缩短了治疗等待时间，对于快速进展的难治性患者而言意义重大。
- 重塑肿瘤微环境：将免疫抑制的“冷”肿瘤转变为免疫激活的“热”肿瘤，从而诱导全身性的、持久的抗肿瘤免疫反应。
尽管RB-1355目前仍处于早期临床试验阶段，但其初步数据已经足够令人鼓舞。它为淋巴瘤患者群体带来了新的希望，尤其对于那些传统治疗手段已无力回天、或无法耐受现有细胞疗法副作用的患者。未来，随着更多临床研究的推进和数据的积累，RB-1355有望成为淋巴瘤治疗标准中的重要一员。
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参考文献
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- First-in-human study finds novel immune cell therapy is safe and effective in advanced lymphoma. News release. MD Anderson Cancer Center. February 7, 2026. Accessed February 17, 2026. https://tinyurl.com/2b3uyxyw
