对于广大乳腺癌患者和家庭来说，每一次新药研发的突破，都意味着多一份生的希望。特别是在面临治疗耐药困境时，新的靶向方案更是弥足珍贵。HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌是女性最常见的癌症类型，虽然当前的标准治疗方案——内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂取得了显著成效，但遗憾的是，许多患者最终仍会发展出耐药性，让治疗再次陷入僵局。面对这一严峻挑战，科学家们从未停止探索新的治疗策略。近日，中国医学科学院徐兵河团队在国际权威期刊《自然·通讯》上发表了一项重要研究，评估了新型泛AKT抑制剂阿氟色替（Afuresertib）联合氟维司群（Fulvestrant）在经治的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的抗肿瘤活性与安全性。这项Ib期临床试验结果令人鼓舞，为CDK4/6抑制剂耐药后的患者带来了新的治疗曙光。
晚期乳腺癌治疗的“瓶颈”：CDK4/6耐药何解？
认识HR阳性、HER2阴性乳腺癌：最常见的“敌人”
乳腺癌是全球女性健康的一大威胁，在中国，其发病率也持续走高。在众多乳腺癌类型中，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌约占所有病例的70%，是最为常见的一种。这类乳腺癌的特点是，癌细胞生长受到雌激素和/或孕激素的驱动，但HER2蛋白表达不高。因此，针对这类乳腺癌的标准治疗策略是内分泌治疗，常常会联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利。
CDK4/6抑制剂的辉煌与局限：耐药终将到来
CDK4/6抑制剂的出现，无疑是HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌治疗史上的一个里程碑。它们通过精准阻断细胞周期，显著延长了患者的无进展生存期（PFS），改善了生活质量。然而，就像许多靶向治疗药物一样，CDK4/6抑制剂也面临一个不可避免的挑战——获得性耐药。这意味着，即使最初治疗效果显著，但随着时间的推移，癌细胞会逐渐“学会”抵抗药物的作用，疾病再次进展。一旦患者对CDK4/6抑制剂产生耐药，后续的治疗选择就会变得十分有限，且单药化疗的应答率通常会持续下降，预后不佳。这让许多患者和家属感到焦虑和无助。
新型靶向策略的迫切需求
面对CDK4/6抑制剂耐药后的困境，医学界迫切需要开发新的治疗方案。这些方案需要能够靶向癌细胞维持内分泌耐药的关键信号通路，或者同时攻击多个关键激酶，从而实现更广泛、更持久的抗肿瘤效果。而磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）信号通路，正是被科研人员寄予厚望的靶点之一。
靶向乳腺癌“生命线”：深入解析PI3K-AKT-PTEN信号通路
为什么PI3K-AKT-PTEN通路如此重要？
PI3K-AKT-PTEN信号通路在细胞的生长、增殖、存活、代谢以及肿瘤的发生发展中扮演着核心角色。令人关注的是，超过一半的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者都存在该通路的基因改变，例如PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN缺失等。这些基因改变会导致通路信号异常激活，不仅与肿瘤的发生发展密切相关，还会影响乳腺癌患者对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的应答。因此，PI3K-AKT-PTEN通路被认为是乳腺癌极具潜力的治疗靶点。
AKT抑制剂：PI3K-AKT-PTEN通路上的关键“闸门”
在PI3K-AKT-PTEN通路中，AKT是一个关键的下游效应分子。它就像一个“总开关”，控制着多个细胞功能。因此，直接靶向AKT，可以有效干预癌细胞的生长和存活。临床研究也证实，靶向该通路上游或下游效应分子的药物，能有效改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。例如，泛AKT抑制剂卡帕塞替尼（Capivasertib）联合氟维司群，在CAPItello-291试验中，使患者的中位PFS显著延长了3.6个月，疾病进展或死亡风险降低了40%，甚至在亚洲患者队列中也显示出稳定获益。基于此，美国FDA已批准卡帕塞替尼用于治疗内分泌治疗后进展的HR阳性、HER2阴性、且存在特定基因改变的晚期乳腺癌患者。这充分说明了AKT抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌治疗中的巨大潜力。然而，不同AKT抑制剂的疗效也存在差异，如伊帕塞替尼（Ipatasertib）的一些试验未能达到预期效果，这提示我们，联合靶向雌激素受体（ER）和PI3K通路对于充分发挥AKT抑制剂的活性至关重要。
阿氟色替（Afuresertib）：新一代泛AKT抑制剂的独特优势
阿氟色替的“独门绝技”：作用机制揭秘
阿氟色替（Afuresertib）是一种口服的选择性小分子泛AKT抑制剂。与一些同类药物不同，阿氟色替属于ATP竞争性抑制剂，它通过与AKT的ATP结合位点竞争，从而抑制AKT的活性，并能诱导AKT超磷酸化。研究显示，阿氟色替对AKT1的抑制活性最强，具有较少的脱靶效应。这意味着它能更精准地作用于靶点，同时对正常细胞的影响更小。此外，它对葡萄糖稳态的干扰温和，这在一定程度上降低了发生高血糖等不良事件的风险，提高了患者的治疗依从性。
临床前研究的积极信号：效果优于同类？
在进入临床试验之前，阿氟色替的临床前研究就展现出了令人期待的潜力。研究发现，其抑制活性甚至优于同类药物如卡帕塞替尼和伊帕塞替尼。它能有效诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，从而抑制肿瘤异种移植物的生长。更重要的是，阿氟色替还能抑制AKT1 E17K突变体，这种突变在乳腺癌中并不少见，且与疾病进展和耐药密切相关。同时，阿氟色替具有良好的药代动力学特征，支持每日一次给药，这无疑为患者带来了便利。这些充分的理论依据，为阿氟色替的临床应用奠定了坚实基础。
Ib期临床试验揭秘：阿氟色替联合氟维司群的疗效与安全性
试验设计与患者入组：针对耐药患者的精准探索
本次发表的研究是LAE205INT3101 Ib期临床试验的结果。这项单臂试验旨在评估阿氟色替联合氟维司群在既往接受过治疗、存在PI3KCA/AKT1/PTEN基因改变、且经内分泌治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂）或化疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。简单来说，这项研究就是为了寻找对现有治疗（包括CDK4/6抑制剂）已产生耐药、且具有特定基因改变的晚期乳腺癌患者的有效治疗方案。试验共入组31例患者，中位年龄为54岁，其中女性30例。值得关注的是，有20例患者此前曾接受过CDK4/6抑制剂治疗，这使得这项研究结果对于CDK4/6耐药后的患者具有更强的指导意义。
联合用药方案：阿氟色替与氟维司群如何协同？
在安全性导入阶段，符合入组标准的患者接受阿氟色替125毫克/日口服治疗。同时，氟维司群则在治疗的第1天、第15天、第29天各给药500毫克，此后每28天给药一次。这种联合方案的理论基础在于，氟维司群作为一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），能够有效降解雌激素受体，进一步阻断内分泌信号通路。而阿氟色替则靶向PI3K-AKT-PTEN通路，两者协同作用，有望在不同层面阻断癌细胞的生长信号，尤其在靶向雌激素受体（ER）和PI3K通路对AKT抑制剂活性至关重要的背景下，这种联合策略显得尤为重要。
关键数据解读：客观缓解率（ORR）25.8%意味着什么？
本试验由研究者评估的主要研究终点是客观缓解率（ORR）。结果显示，患者的客观缓解率为25.8%（31例患者中有8例达到客观缓解），90%置信区间为13.5%~41.8%。对于患者而言，客观缓解率指的是肿瘤明显缩小或消失的患者比例。25.8%的ORR意味着，大约每4名患者中就有1名在治疗后肿瘤体积显著缩小，这对于既往治疗失败、面临耐药困境的晚期乳腺癌患者来说，是一个非常积极的信号。这表明阿氟色替联合氟维司群具有良好的抗肿瘤活性，为这些急需新方案的患者带来了希望。
安全性评估：不良事件可控，为患者保驾护航
除了疗效，药物的安全性也是患者和医生最为关心的问题。本研究对不良事件进行了详细记录。结果显示，有9例患者（占29.0%）出现了3级及以上的不良事件。3级不良事件通常意味着较为严重，可能需要干预治疗，但通常不会危及生命。例如，AKT抑制剂常见的副作用可能包括皮疹、腹泻、恶心、疲劳和血糖升高。值得庆幸的是，研究中未发生与不良事件相关的死亡。这表明，尽管存在一定的不良反应，但阿氟色替联合氟维司群的耐受性良好，风险相对可控。医生会密切监测患者的不良反应，并采取相应的管理措施。对于患者而言，在治疗期间应积极与医生沟通，及时报告任何不适，以便医生及时调整治疗方案或进行对症处理。
研究结论与未来展望：耐药乳腺癌治疗的新希望
现有研究的积极意义
这项Ib期临床试验的结论明确指出，阿氟色替联合氟维司群方案在经治的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。这一发现，为CDK4/6抑制剂耐药后的患者群体提供了潜在的新治疗选择。它再次强调了靶向PI3K-AKT-PTEN通路在克服乳腺癌耐药中的重要作用，并为后续更深入的研究指明了方向。
展望：更大规模随机对照试验的期待
虽然Ib期试验结果令人鼓舞，但作为早期临床研究，其样本量相对较小。研究团队也表示，本次试验结果为后续开展更大规模的随机对照试验（如Ⅲ期临床试验）提供了充分依据。只有通过更严谨、更全面的高级别临床试验，才能最终确认阿氟色替联合氟维司群在更广泛患者群体中的确切疗效和安全性，并最终推动其获批上市，造福更多患者。我们期待未来能有更多好消息，让这款药物能尽快进入临床，为中国乃至全球的乳腺癌患者带来实实在在的益处。
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乳腺癌的治疗之路漫长而充满挑战，但每一次科学的进步都为患者点亮希望。阿氟色替联合氟维司群的研究成果，无疑为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，特别是CDK4/6抑制剂耐药后的患者，带来了新的曙光。在抗击癌症的道路上，我们与您同行，MedFind愿为您提供最专业、最温暖的支持，助您勇敢前行，拥抱生命。
