面对日益严峻的肾细胞癌（RCC）治疗挑战，尤其是靶向药物耐药性，每一次科学突破都为患者带来了新的希望。近日，华中科技大学章小平、刘磊和Yuenan Liu教授团队在国际权威期刊《Autophagy》上发表了一项重磅研究，揭示了PRKAB2蛋白在肾细胞癌中作为关键肿瘤抑制因子的重要作用。这项发现不仅深入阐明了肾细胞癌发生发展的分子机制，更重要的是，它有望为克服目前酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药问题，以及开发新的治疗策略提供突破口。对于正在与肾细胞癌抗争的患者及其家属来说，理解PRKAB2如何抑制肿瘤生长、逆转耐药性，无疑是洞悉未来治疗方向的关键。
肾细胞癌：难以攻克的“顽疾”与现有困境
肾细胞癌（RCC）是全球范围内泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。根据统计，每年新增的肾细胞癌病例超过数十万，其中，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最主要的亚型。早期的肾细胞癌患者通常可以通过根治性手术切除获得较好的预后。然而，对于那些肿瘤已扩散、无法手术切除或晚期转移的患者，治疗选择就变得复杂且充满挑战。目前，主要的治疗手段是靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂，TKIs）和免疫治疗。这些疗法在一定程度上延长了患者的生存期，但遗憾的是，许多患者最终会对这些药物产生耐药性，导致治疗效果大打折扣，预后往往不佳，五年生存率甚至低于10%。这使得开发新的治疗策略，以克服耐药性、改善患者预后，成为医学界亟待解决的难题。
深入了解肾细胞癌的生物学特性，我们发现其最显著的特征之一是“脂质代谢失调”。癌细胞为了快速增殖，往往会重新编程自身的代谢途径，其中就包括对脂质（脂肪）的异常利用。此外，“线粒体自噬”也是癌症进展中的一个关键过程。线粒体是细胞的“能量工厂”，而线粒体自噬（mitophagy）就好比细胞对受损或多余的线粒体进行“回收利用”的机制，以维持细胞内部的平衡。在癌细胞中，这种机制可能被异常激活，帮助癌细胞在恶劣的环境下生存和增殖。因此，理解这些代谢异常如何驱动肾细胞癌的进展和耐药性，是寻找新治疗方法的突破口。
PRKAB2：肾细胞癌中的“沉默守护者”
为了探寻肾细胞癌的深层秘密并找到新的治疗靶点，华中科技大学的科研团队进行了一项创新性研究。他们利用了先进的“体内全基因组CRISPR筛选”技术。CRISPR基因编辑技术，俗称“基因剪刀”，能够精确地编辑基因，而全基因组筛选则像是一次大规模的“排查”，通过逐个“关闭”或“增强”细胞中的基因，观察哪一个基因的变化会显著影响癌细胞的行为。
这项筛选的重大发现是：PRKAB2，一个在过去研究中相对不为人知的蛋白，在肾细胞癌中扮演着“肿瘤抑制因子”的关键角色。这意味着，当PRKAB2的表达水平降低时，肾细胞癌会变得更加恶性，肿瘤更容易生长、扩散，患者的预后也更差。相反，如果在肾细胞癌细胞中人为地增强PRKAB2的表达，无论是体外实验还是动物体内实验，都显示出了令人鼓舞的结果：癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力显著下降，肿瘤的生长速度减缓，甚至转移的风险也大大降低。这清楚地表明，PRKAB2就像是一个“沉默的守护者”，默默地抑制着肾细胞癌的恶性进展。
深入揭秘：PRKAB2如何抑制肿瘤生长并逆转耐药？
那么，这个PRKAB2蛋白究竟是如何发挥其肿瘤抑制作用的呢？研究团队通过深入的机制探索，揭示了PRKAB2主要通过两种独特且关键的途径来抑制线粒体自噬，从而达到抑制肿瘤和逆转耐药的目的。
机制一：调节蛋白质相互作用，抑制线粒体自噬
线粒体自噬的主要调控通路之一是PINK1-PRKN/parkin介导的泛素依赖性通路。我们可以把PRKN/parkin想象成一个“信号兵”，当线粒体受损时，另一个蛋白PINK1会给它发送信号，PRKN/parkin收到信号后就会在受损线粒体表面标记上“泛素链”，这些泛素链就相当于“待清除”的标签，引导细胞内的“垃圾回收站”来清除这些线粒体。然而，在癌细胞中，这条通路可能被过度激活，导致异常的线粒体自噬，从而帮助癌细胞适应恶劣环境。
PRKAB2的第一个机制就是巧妙地介入了这条信号通路。研究发现，PRKAB2能够增强LRPPRC（另一个细胞蛋白）与PRKN/parkin的结合。这就像是PRKAB2让LRPPRC“霸占”了PRKN/parkin，使得PRKN/parkin难以再与PINK1结合并接收“清除受损线粒体”的信号。通过这种“竞争性结合”，PRKAB2有效抑制了过度激活的泛素依赖性线粒体自噬，从而切断了癌细胞通过异常自噬来生存的途径。
机制二：影响脂质代谢，切断肿瘤能量供给
PRKAB2的第二个机制则聚焦于细胞的脂质代谢。研究发现，PRKAB2能够促进“AMP活化蛋白激酶（AMPK）”的磷酸化。AMPK被认为是细胞的“能量感受器”和“总开关”，它在维持细胞能量平衡、调节脂质代谢方面发挥着核心作用。当AMPK被磷酸化激活后，它会进一步抑制SREBF1/SREBP1（一个重要的转录因子）介导的CRLS1基因转录。
CRLS1基因与一种名为“心磷脂”的特殊脂质的合成密切相关。心磷脂是一种主要存在于线粒体内膜的磷脂，它在线粒体自噬过程中扮演着至关重要的角色，就像是线粒体自噬的“启动器”之一。当线粒体受损时，心磷脂会移动到线粒体外膜，发出信号，促进线粒体的清除。因此，PRKAB2通过激活AMPK，抑制SREBF1/SREBP1，最终导致CRLS1表达下降，心磷脂合成减少。心磷脂的减少就意味着线粒体自噬的“启动器”不足，从而从另一个途径抑制了线粒体自噬。
克服靶向药耐药性的关键
这项研究最令人振奋的发现之一是，PRKAB2过表达能够显著恢复对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）产生耐药性的肾细胞癌细胞的药物敏感性。例如，针对已产生舒尼替尼耐药的肾细胞癌细胞，增强PRKAB2的表达后，这些细胞再次对舒尼替尼变得敏感。反之，如果强制表达PRKN/parkin（导致线粒体自噬增强），则会促进癌细胞对这些靶向药物的耐药性。这些结果进一步证实，线粒体自噬的异常增强，是肾细胞癌对TKIs产生耐药性的一个关键机制。通过调节PRKAB2来干预线粒体自噬，无疑为逆转耐药性提供了全新的视角和策略。
模式机理图（图片源自_Autophagy_ ）
线粒体自噬与AMPK：复杂的肿瘤调控网络
为了更好地理解PRKAB2在肾细胞癌中的作用，我们需要对其所处的复杂细胞调控网络有更全面的认识。
线粒体自噬在癌症中的双重角色
线粒体自噬在癌症中扮演着“双面角色”。一方面，它可以帮助癌细胞清除受损的线粒体，避免活性氧（有害自由基）的积累，从而保护癌细胞免受损伤，甚至在营养匮乏或缺氧等恶劣条件下帮助癌细胞生存下来。这相当于癌细胞利用自噬来适应环境压力，促进自身的生长和转移。另一方面，在某些情况下，过度的线粒体自噬也可能抑制肿瘤生长，因为它会清除癌细胞赖以生存的能量工厂。因此，精准调控线粒体自噬，使其朝着有利于抑制肿瘤的方向发展，是癌症治疗研究的重要方向。
AMPK：能量代谢的“总开关”
AMP活化蛋白激酶（AMPK）复合物是细胞内一个重要的信号分子，它就像细胞能量的“总开关”。当细胞能量不足时，AMPK就会被激活，从而启动一系列代谢反应，旨在节约能量或产生更多能量。AMPK在细胞能量稳态、脂质代谢和应对代谢压力方面发挥着关键作用。在癌症中，AMPK的作用同样复杂：它既可以通过抑制MTOR信号通路和糖酵解来抑制肿瘤细胞增殖；但在缺氧或营养缺乏时，它也可能通过促进脂肪酸氧化来增强肿瘤细胞的存活能力。
尽管AMPK在细胞代谢和自噬中扮演重要角色，但它在肾细胞癌线粒体自噬调控中的具体作用，以及如何影响RCC的代谢适应和治疗反应，此前仍不完全明确。华中科技大学的这项研究首次揭示了PRKAB2与AMPK之间巧妙的联系，为我们理解PRKAB2如何利用AMPK来抑制心磷脂合成和线粒体自噬提供了关键线索。
展望未来：PRKAB2为肾细胞癌治疗带来新曙光
这项由华中科技大学章小平、刘磊和Yuenan Liu教授团队完成的突破性研究，无疑为肾细胞癌的治疗带来了令人振奋的新视角。研究结果明确确立了PRKAB2作为肾细胞癌中一个关键的肿瘤抑制因子，它通过调控复杂的蛋白质相互作用和脂质代谢，精准抑制线粒体自噬。
潜在的治疗靶点
靶向PRKAB2相关通路，有望成为增强肾细胞癌治疗效果、克服现有靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂TKIs）耐药性的一种极具前景的治疗策略。未来，科研人员可以进一步探索如何开发能够上调PRKAB2表达或模拟其功能的药物，或者针对PRKAB2所调控的线粒体自噬和脂质代谢通路进行干预，从而为晚期肾细胞癌患者提供更有效、更持久的治疗方案。
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我们能做的
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