多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种起源于骨髓浆细胞的恶性血液肿瘤，它悄无声息地侵蚀着患者的骨骼、肾脏和免疫系统，给无数家庭带来了沉重的负担。面对这种棘手的疾病，医学界从未停止探索新的治疗方法。近年来，CAR-T细胞疗法以其精准靶向和显著的疗效，为许多复发难治性多发性骨髓瘤患者带来了生命的曙光。其中，西达基奥仑赛（Ciltacabtagene autoleucel, 商品名：Carvykti）作为一款靶向BCMA的CAR-T疗法，已经在临床上展现出令人振奋的治疗效果。
然而，任何高效的治疗手段都可能伴随着不容忽视的挑战。CAR-T细胞疗法在发挥强大抗癌作用的同时，也可能引起一系列副作用，其中最受关注的就是神经毒性（Neurotoxicity）和非复发死亡率（Non-Relapse Mortality, NRM）。为了帮助患者和家属更好地理解和应对这些风险，近日在2026年移植与细胞治疗会议上公布的一项大规模真实世界研究，为我们深入揭示了西达基奥仑赛治疗后神经毒性及NRM的预测因素和管理策略。通过这些宝贵的发现，我们有望在确保疗效的同时，最大程度地提升患者的治疗安全性与生活质量。MedFind致力于为癌症患者提供最新的抗癌资讯和专业的药物信息，帮助患者及其家属科学地评估治疗方案，并提供海外购药渠道支持，让患者获得更广阔的治疗选择。
多发性骨髓瘤：一种难以捉摸的血液癌症
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病。浆细胞是存在于骨髓中的一种白细胞，负责制造抗体以对抗感染。在多发性骨髓瘤中，这些浆细胞异常增殖，形成肿瘤，并产生大量功能异常的单克隆免疫球蛋白（M蛋白），这不仅无法有效抵抗感染，还会对身体多个器官造成损害。它通常影响中老年人，具体症状包括骨痛、骨折、贫血、肾功能不全、反复感染等。多发性骨髓瘤的治疗目标是控制疾病进展、缓解症状、提高患者的生活质量并延长生存期。
尽管近年来随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体等新型药物的出现，多发性骨髓瘤的治疗取得了显著进展，但对于许多复发或难治的患者来说，疾病依然是一个巨大的挑战。这些患者往往对多种药物产生耐药性，疾病反复发作，预后不佳，因此，他们迫切需要更有效、更创新的治疗方案。
CAR-T细胞疗法：希望与挑战并存的精准“活药”
CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy）被誉为“活的药物”，是近年来肿瘤治疗领域最激动人心的突破之一。简单来说，CAR-T疗法就是通过基因工程技术，将患者自身的T细胞进行改造，使其表面表达一种嵌合抗原受体（CAR）。这种CAR能够特异性地识别并结合癌细胞表面的特定抗原（如多发性骨髓瘤细胞上的BCMA蛋白），从而引导T细胞精准攻击并清除癌细胞。整个过程大致分为以下几步：
- 采集T细胞：从患者体内采集血液，分离出T淋巴细胞。
- 基因改造：在体外利用病毒载体将CAR基因导入T细胞，使其表达靶向癌细胞的CAR受体。
- 体外扩增：改造后的CAR-T细胞在实验室中大量扩增，达到治疗所需的数量。
- 回输患者：将扩增后的CAR-T细胞输回患者体内，这些“武装”起来的T细胞会主动识别并杀伤癌细胞。
西达基奥仑赛（Ciltacabtagene autoleucel）正是这样一种靶向BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR-T疗法。BCMA在多发性骨髓瘤细胞表面高表达，而在正常浆细胞和B细胞中表达有限，使其成为一个理想的治疗靶点。西达基奥仑赛独特的双表位BCMA靶向设计，使其能更有效地结合癌细胞，从而带来更深度的缓解和更持久的疗效。在临床试验中，它已显示出令人惊叹的深度缓解率和持久的无进展生存期，为重度预处理的多发性骨髓瘤患者带来了新的希望。
然而，CAR-T疗法在强大的疗效之外，也伴随着特有的副作用。其中最常见和需要警惕的包括：
- 细胞因子释放综合征（CRS）：这是CAR-T细胞激活后释放大量炎症因子引起的全身性炎症反应，表现为发热、低血压、缺氧等。
- 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：这是一类影响神经系统的副作用，可能表现为头痛、意识模糊、癫痫发作、语言障碍等。
理解并有效管理这些副作用，是确保CAR-T治疗安全性和成功率的关键。
最新研究聚焦：警惕西达基奥仑赛（Carvykti）治疗后的神经毒性与非复发死亡率
尽管西达基奥仑赛疗效显著，但在真实世界应用中，其安全性和风险管理仍是医患双方关注的重点。近期在2026年移植与细胞治疗会议上发布的一项由美国多发性骨髓瘤免疫治疗联盟设计的大规模、多中心真实世界回顾性研究，对761名接受西达基奥仑赛治疗的多发性骨髓瘤患者数据进行了深入分析。这项研究旨在识别与迟发性神经毒性（Delayed Neurotoxicity, DNT）和非复发死亡率（NRM）相关的潜在可调节风险因素，从而优化风险缓解策略，提升患者的长期生存质量。
斯坦福大学医学副教授Surbhi Sidana博士在报告中指出：“目前有三分之一的患者在治疗五年后仍然存活且无疾病进展。我们的目标是让更多患者达到这一目标，并拥有高质量的生活。”这项研究为实现这一目标提供了重要的线索。
神经毒性，尤其是帕金森综合征样表现：不可忽视的副作用
神经毒性是CAR-T治疗中一个广受关注的副作用，其表现形式多样。在该研究队列中，迟发性神经毒性（DNT）的发生率为10%（75名患者）。DNT主要表现为颅神经麻痹（35名患者，占4.6%）和帕金森综合征样表现（22名患者，占2.9%）。虽然帕金森综合征样表现的发生率相对较低，但它对患者生活质量和临床管理的影响是深远的。
帕金森综合征样表现是指患者出现类似于帕金森病的症状，如震颤、肢体僵硬、运动迟缓、姿势不稳等。这些症状会严重影响患者的日常活动能力、独立性和心理健康。以往的研究已经表明，CAR-T细胞的峰值扩增程度与DNT的发生相关。然而，流式细胞术检测CAR-T细胞扩增在床旁并不总是方便，且结果出具时间较长，难以用于紧急风险评估。因此，研究人员一直在寻找更快速、更实用的替代生物标志物。
关键风险因素一：治疗前“桥接治疗”的应答情况
在CAR-T细胞回输之前，为了控制疾病进展、降低肿瘤负荷，医生通常会为患者进行“桥接治疗”（Bridging Therapy）。这项研究发现，桥接治疗的应答情况是预测西达基奥仑赛治疗后神经毒性，尤其是帕金森综合征样表现和非复发死亡率的关键因素之一。
在研究队列中，86%（650名）的患者接受了桥接治疗，其中33%（195名）达到了部分缓解或更好的疗效。令人警惕的是，22例帕金森综合征样表现的患者中，有21例（高达95%）是在桥接治疗无应答的情况下发生的。这意味着，如果患者在接受西达基奥仑赛之前的桥接治疗未能有效控制病情，其发生严重神经毒性的风险将大大增加。研究进一步表明，桥接治疗无应答是帕金森综合征样表现的独立预测因子，可使风险增加近10倍（OR, 9.9; P =.03），同时也是非复发死亡率的显著驱动因素（HR, 2.41; P =.046）。
Sidana博士强调：“桥接治疗无应答与西达基奥仑赛治疗后帕金森综合征样表现风险增加10倍以及更高的非复发死亡率相关。通过桥接治疗实现有效的肿瘤减负对于降低这些毒性和非复发死亡率至关重要。”这提示我们，在CAR-T治疗前，医生应积极优化桥接治疗方案，争取最大程度地降低肿瘤负荷，为后续CAR-T细胞的有效发挥和患者的安全保驾护航。
关键风险因素二：CAR-T治疗后的“淋巴细胞绝对计数（ALC）”峰值
这项研究的另一个重要发现是，患者体内的淋巴细胞绝对计数（ALC）峰值可以作为预测迟发性神经毒性的一个实用且有效的生物标志物。ALC是指单位体积血液中淋巴细胞的数量，通常可以通过常规血常规检测获得，方便快捷。
研究证实，出现神经毒性症状的患者其ALC峰值显著高于未出现症状的患者（中位数分别为5880/uL vs 1170/uL）。更具体的是，ALC峰值大于3000/uL的患者，发生帕金森综合征样表现的绝对风险高达12%，而低于此阈值的患者风险仅为1%（P <.001>为什么ALC峰值与神经毒性相关呢？这可能与CAR-T细胞在体内的过度扩增有关。当CAR-T细胞在体内大量增殖时，它们会释放大量细胞因子，进而可能引发神经毒性。而ALC作为免疫系统的重要组成部分，其峰值往往间接反映了体内CAR-T细胞的活跃度和扩增程度。因此，ALC峰值可以作为一种“床旁”可用的便捷指标，帮助临床医生识别高风险患者，实现早期预警和干预。
Sidana博士表示，如果能够找到有效的干预措施，将帕金森综合征样表现的风险降低到基线水平，那么“只需治疗9名患者，就能预防1例神经毒性事件的发生”。这凸显了ALC作为预警指标的巨大临床价值。
非复发死亡率（NRM）的挑战与预测因素
除了神经毒性，非复发死亡率（NRM）也是CAR-T治疗后患者预后的重要考量因素。NRM指的是与原发疾病复发无关的死亡，主要由治疗相关的并发症引起。在这项研究中，西达基奥仑赛治疗患者的NRM在1年时为9%，2年时为10%。
研究详细分析了NRM的原因，发现感染是导致NRM的首要原因，占56%（35名患者）。这表明CAR-T治疗可能导致患者免疫功能受损，增加了感染的风险。其次是免疫介导的急性不良事件（22%，14名患者），以及迟发性不良事件，包括迟发性神经毒性和结肠炎等（9.5%，6名患者）。
除了桥接治疗失败，研究还识别出其他与NRM相关的独立预测因素：
- ECOG体力状况评分≥2：ECOG评分是评估患者日常活动能力和生活质量的重要指标。评分越高，表明患者体力状况越差。研究发现，ECOG评分≥2的患者，NRM风险显著增加近4倍（OR, 3.97; 95% CI, 1.98-7.77; P <.001>
- 高危细胞遗传学异常：多发性骨髓瘤的预后与细胞的遗传学特征密切相关。携带高危细胞遗传学异常的患者，其NRM风险增加近2.4倍（OR, 2.39; 95% CI, 1.27-4.55; P =.007）。这强调了治疗前进行全面的细胞遗传学检测的重要性。
- 年龄≥70岁：老年患者往往身体机能下降，基础疾病较多，对治疗的耐受性相对较差。研究显示，年龄在70岁或以上的患者，NRM风险增加近2.7倍（OR, 2.65; 95% CI, 1.40-5.01; P =.003）。这提醒我们在为老年患者选择CAR-T治疗时，需要更加谨慎地评估风险与收益。
综合以上发现，我们可以看到，桥接治疗应答不佳、较高的ALC峰值、较差的体力状况、高危细胞遗传学异常以及高龄，都是影响西达基奥仑赛治疗安全性的重要因素。对这些因素进行全面评估和管理，是提高CAR-T治疗成功率的关键。
如何应对：风险管理与未来展望
这项真实世界研究的发现，为我们更安全、更有效地应用西达基奥仑赛CAR-T疗法提供了宝贵的指导。以下是一些基于研究结果的风险管理策略和未来展望：
- 优化桥接治疗，实现有效肿瘤减负：研究强调了有效桥接治疗的重要性。医生应根据患者的具体情况，选择最合适的桥接治疗方案，力求在CAR-T细胞回输前最大程度地控制肿瘤。有效的肿瘤减负不仅能为CAR-T细胞的扩增创造更好的环境，也能显著降低神经毒性和非复发死亡的风险。
- 密切监测ALC，早期预警高风险患者：由于ALC峰值被确定为神经毒性的强预测因子，临床上应加强对患者血常规中ALC水平的监测。对于ALC呈快速上升趋势或峰值超过3000/uL的患者，应将其视为高风险人群，并采取更积极的神经系统监测措施。
- 加强神经系统监测与早期干预：对于高风险患者，应维持更低的神经监测阈值，例如增加神经系统评估的频率，甚至考虑早期使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行预防性干预。目前，研究人员已经启动了一项多中心观察性研究，旨在评估对高CAR-T细胞扩增患者预防性使用地塞米松，以降低帕金森综合征样表现的风险。虽然地塞米松可能不足以完全解决问题，且其他免疫抑制剂可能伴有显著的副作用，但这些探索性研究为未来的干预策略指明了方向。
- 综合评估患者，实施个性化风险管理：在决定是否进行CAR-T治疗前，医生应综合评估患者的ECOG体力状况、细胞遗传学特征和年龄等因素。对于体力状况较差、存在高危细胞遗传学异常或高龄的患者，需要进行更加细致的风险-收益评估，并制定个性化的监测和管理方案。
- 加强医患沟通与患者教育：医生应与患者及其家属充分沟通CAR-T治疗的潜在风险和管理策略，帮助他们理解并识别早期副作用信号。患者和家属也应积极参与到治疗决策和风险管理中，及时报告任何不适。
- 持续研究，探索更精准的干预手段：Sidana博士坦言：“我们已经找到了一个好的生物标志物——它并非完美。但我们尚未找到一个绝佳的干预措施。”这表明，未来仍需要更多的研究来探索更安全、更有效的干预手段，以期在不影响CAR-T疗效的前提下，进一步降低其副作用。这可能包括开发更靶向的免疫抑制剂、优化CAR-T细胞的设计，或探索新的辅助治疗策略。
这些发现不仅为西达基奥仑赛治疗多发性骨髓瘤提供了重要的临床指导，也为其他CAR-T细胞疗法的安全管理提供了参考范例。随着医学研究的不断深入，我们有理由相信，未来的CAR-T疗法将更加安全、有效。
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