三阴性乳腺癌（TNBC）是所有乳腺癌亚型中最让患者感到绝望的一种。它不仅侵袭性强、恶性度高，还因为缺乏有效的靶点而被称为“无药可用”的凶险癌种。每年，无数患者和家庭在与TNBC的斗争中面临复发和转移的巨大挑战。然而，科学的脚步从未停止，每一次的科研突破都为黑暗中的患者带来希望的曙光。近日，四川大学钱志勇教授团队在国际顶级期刊《生物材料》（Biomaterials）上发表了一项振奋人心的研究成果，他们创新性地开发了一种仿生纳米递送系统，通过“断粮”和“解锁免疫”的双重策略，精准打击三阴性乳腺癌，并有效抑制其复发与转移，为未来的TNBC治疗描绘了新的蓝图。
三阴性乳腺癌：为何“凶险”且“无药可用”？
三阴性乳腺癌（TNBC），顾名思义，是指肿瘤细胞不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）这三种最常见的受体。这意味着，针对ER/PR的内分泌治疗和针对HER2的靶向治疗，对它都无效。在过去很长一段时间里，化疗一直是TNBC的标准治疗方案。
- 化疗的局限性：虽然化疗能在一定程度上杀伤癌细胞，但其毒副作用大，患者往往难以承受，且容易产生耐药性。更为重要的是，对于晚期或复发转移的TNBC患者来说，化疗的疗效往往有限，许多患者很快就会面临“无药可用”的困境。
- 免疫治疗的希望与瓶颈：近年来，免疫治疗的兴起为多种癌症带来了革命性的改变，TNBC也不例外。研究发现，TNBC肿瘤微环境中常常存在大量的免疫细胞浸润，并且PD-L1蛋白高表达，这提示它理论上对免疫检查点抑制剂敏感。免疫检查点抑制剂通过解除免疫细胞的“刹车”，重新激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。然而，单一的PD-1/PD-L1免疫治疗在晚期TNBC患者中的客观缓解率（ORR，即肿瘤缩小达到一定程度的比例）不足25%。这意味着，仍有绝大多数患者无法从这类治疗中获益，治疗效果存在显著的个体差异和瓶颈。
这种疗效瓶颈主要源于两大核心障碍：一是药物难以高效、精准地递送至肿瘤部位，很多药物在到达肿瘤前就被代谢掉或在全身分布，造成浪费和不必要的副作用；二是肿瘤微环境的高度免疫抑制状态，即使免疫细胞被激活，也很难在肿瘤内部有效地发挥作用。
双管齐下：创新纳米平台如何精准打击TNBC？
为了攻克这些难题，四川大学钱志勇教授研究团队构思了一种“一石二鸟”的联合策略。他们决定同时攻击肿瘤赖以生存和逃避免疫的两大支柱：旺盛的糖酵解代谢和PD-L1介导的免疫抑制。糖酵解是肿瘤细胞快速生长所需能量的重要来源，而PD-L1则是肿瘤细胞“伪装”和“逃避免疫追杀”的关键分子。
纳米平台的核心秘密：PD-1变体“导航”与3BP“断粮”
研究团队的核心思路是构建一种精巧的仿生纳米递送系统，将两种强大的治疗武器巧妙地合二为一，形成一个“超级纳米导弹”。
- “导弹头”——PD-1变体细胞膜囊泡：这个纳米系统的“导弹头”是一层经过基因工程改造的细胞膜囊泡。研究人员在其表面镶嵌了一种“超强结合力”的PD-1蛋白变体。这个变体能像“精确制导系统”一样，主动寻找并牢牢结合肿瘤细胞表面的PD-L1分子。通过这种方式，纳米颗粒可以精准地识别并靶向TNBC细胞，避免对健康细胞的伤害，大大提高了药物的利用效率。同时，它还能直接阻断PD-L1与PD-1的结合，解除免疫细胞的“刹车”，让T细胞恢复对癌细胞的杀伤力。
- “战斗部”——3-溴丙酮酸（3BP）：纳米系统的“战斗部”是一个聚合物内核，内部装载着一种名为3-溴丙酮酸（3BP）的小分子药物。3BP是一种己糖激酶II（HK2）的高效抑制剂。HK2是肿瘤细胞进行糖酵解、快速产生能量的最关键限速酶之一。简单来说，3BP能像“断粮神器”一样，切断肿瘤细胞的能量供应，使其代谢崩溃，最终因“饥饿”而死亡。
整个纳米颗粒的构建采用了分步组装的精妙工艺：先合成并表征装载3BP的核心聚合物纳米粒（3BP NPs），再制备展示高亲和力PD-1变体的细胞膜囊泡（hPV CVs）。最后通过膜包覆技术，将核心纳米粒包裹在细胞膜囊泡内，形成最终的仿生纳米平台——3BP@CP NPs。
纳米药物如何工作？从“伪装”渗透到“内部分解”
钱志勇教授团队开发的3BP@CP NPs纳米平台，其工作流程设计得非常巧妙和高效，就像一支装备精良的特种部队，潜入敌营，从内部瓦解肿瘤的防御体系。通过以下几个关键步骤，它实现了对TNBC的协同打击：
- 第一步：“隐形衣”伪装与长效巡航：首先，纳米颗粒利用细胞膜囊泡的“伪装”能力。这层细胞膜就像给纳米颗粒穿上了一件“隐形衣”，让它在血液循环中不易被免疫系统识别和清除，从而大大延长了纳米颗粒在体内的循环时间，确保它有足够的时间到达肿瘤病灶。
- 第二步：“GPS”精准归巢：当纳米颗粒在体内巡航时，其表面搭载的高亲和力PD-1变体发挥了“GPS导航”的作用。它能精准识别并结合到那些高表达PD-L1的肿瘤细胞上。这种特异性的结合确保了纳米颗粒能够高效地“归巢”至肿瘤部位，减少了对健康组织的误伤。
- 第三步：内吞入细胞，释放武器：纳米颗粒在精准识别并附着肿瘤细胞后，会通过细胞的内吞作用进入肿瘤细胞内部。一旦进入细胞，纳米颗粒就会逐渐降解，释放出核心药物——3BP。
- 第四步：“断粮”打击，引发免疫原性死亡：被释放的3BP特异性地抑制己糖激酶II（HK2）的活性，从而阻断肿瘤细胞的糖酵解代谢。这相当于切断了肿瘤细胞的能量和物质供应，迫使癌细胞“饥饿”而死。更重要的是，这种死亡方式被称为免疫原性细胞死亡，它能促使肿瘤细胞释放出大量的肿瘤抗原和危险信号分子，这些信号就像“警报”，能够有效地激活机体的免疫系统，使其开始识别和攻击癌细胞。
- 第五步：“解锁”免疫细胞：与此同时，纳米颗粒表面的PD-1变体持续阻断了肿瘤细胞上的PD-L1，解除了对体内免疫T细胞的“刹车”信号。这意味着，原本被肿瘤细胞“麻痹”的T细胞重新被激活，能够更有效地识别和杀伤癌细胞。
- 最终协同效应：重塑肿瘤微环境：通过上述一系列精密的步骤，纳米平台最终实现了代谢抑制与免疫激活的协同效应。它不仅从内部瓦解了肿瘤细胞的能量供应，还同时“唤醒”并“武装”了免疫系统，共同逆转了原本“冰冷”的免疫抑制性肿瘤微环境，将其转变为有利于抗肿瘤的“热”环境。这种双重打击策略，有望从根本上摧毁肿瘤的防御体系。
临床前数据揭示：肿瘤显著抑制，转移有效控制，生存期延长！
一项创新疗法，最终的价值还是要看其治疗效果。为了验证这个纳米平台的实际效果，钱志勇教授研究团队进行了一系列严格的体内外实验。
- 体外实验：精准靶向与高效代谢抑制：首先，对制备的3BP@CP NPs纳米颗粒进行了细致的物理化学表征，数据显示其粒径均一、结构稳定，并且能够持续缓慢地释放药物，满足治疗需求。在细胞实验中，3BP@CP NPs展现出了强大的靶向能力，与未修饰的普通纳米颗粒相比，它能更高效、更特异性地被TNBC细胞摄取。进入细胞后，3BP被有效释放，显著抑制了细胞内的乳酸和ATP（能量货币）生成，这直接证明了纳米平台成功扰乱了肿瘤细胞赖以生存的糖酵解代谢。
- 体内实验：肿瘤显著缩小，转移大幅减少，生存期延长：最关键的验证是在动物模型中进行的。研究人员建立了具有侵袭性的复发性转移性TNBC小鼠模型，这种模型能很好地模拟人类TNBC的病理特征和治疗挑战。实验结果令人鼓舞：与生理盐水对照组、单独使用游离3BP组、或单独PD-1抑制组相比，接受3BP@CP NPs纳米平台治疗的小鼠，肿瘤生长得到了最有效的抑制，肿瘤体积显著缩小。更令人振奋的是，该疗法不仅能控制局部原发肿瘤，还能产生强大的系统性抗肿瘤免疫，显著降低了肺部转移灶的数量和大小，有效遏制了致命性的远端转移。最终，治疗组小鼠的总体生存期（OS）得到了显著延长，这意味着它们活得更长、生活质量更高。这些数据强有力地证明了这种双重打击策略在抑制肿瘤生长、防止转移方面的巨大潜力。
这些临床前数据为未来的临床转化奠定了坚实的基础，也为TNBC患者带来了新的希望。虽然这仍处于实验室研究阶段，但其所展现出的强大疗效和精准性，预示着TNBC治疗可能迎来一个全新的突破。
展望未来：TNBC治疗的新范式与MedFind能为您做什么？
这项研究的意义重大，它并非简单地将两种疗法相加，而是通过精巧的纳米工程设计，实现了代谢调节与免疫治疗在时空上的协同与增效。钱志勇教授指出，这种协同效应体现在多个层面：代谢抑制剂3BP在耗尽肿瘤细胞能量的同时，其导致的免疫原性细胞死亡为免疫系统提供了新的攻击靶点；而强效的PD-L1阻断则解除了免疫细胞的束缚。二者相辅相成，共同逆转了原本“冰冷”的免疫抑制性肿瘤微环境，将其转变为有利于抗肿瘤的“热”环境。
该研究为复发性转移性TNBC这一临床难题提供了一种极具前景的新型治疗范式。它所建立的“免疫检查点受体修饰的细胞膜囊泡联合代谢调节剂”平台具有高度的模块化特性。这意味着，针对不同恶性肿瘤的特异性靶点和代谢弱点，可以对该平台进行灵活调整，因此具有广阔的临床转化前景。
对于正与三阴性乳腺癌抗争的患者和家属，这项研究无疑注入了一针强心剂。虽然新药研发之路漫长，从实验室到临床应用需要经过严格的临床试验验证，但每一项前沿突破都意味着我们离治愈肿瘤又近了一步。
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