亲爱的癌症患者朋友及家属们，当癌症的阴影笼罩时，我们总在寻找那束能带来希望的光。近年来，免疫治疗的崛起无疑为无数患者带来了新的生机。然而，肿瘤细胞狡猾多变，总能找到各种方法逃避免疫系统的追杀。其中，一种被称为“调节T细胞”（Tregs）的免疫细胞，就像是免疫系统中的“刹车片”，在肿瘤微环境中过度活跃，阻碍了我们自身免疫细胞对抗癌症的努力。
今天，MedFind将为您深入解读一项来自上海交通大学王俊、黄陈、谢成梅团队发表在国际顶尖期刊《Advanced Science》上的突破性研究。这项研究发现了一种名为DAP5的关键蛋白，它在Tregs细胞中扮演着特殊角色，维持着Tregs在肿瘤微环境中的“生命力”。更令人振奋的是，研究团队找到了靶向DAP5的策略，有望在不损伤正常免疫功能的前提下，精准“解除”Tregs的免疫抑制作用，从而显著增强抗肿瘤免疫，为包括结直肠癌在内的多种癌症患者带来全新的治疗希望。
一、癌症免疫治疗的挑战：狡猾的调节T细胞（Tregs）
癌症，是细胞失控性增殖的疾病。我们的身体拥有一套强大的防御系统——免疫系统，它能识别并清除体内的异常细胞，包括癌细胞。其中，T淋巴细胞（T细胞）是免疫系统的主力军，尤其是CD8⁺T细胞，它们就像是“特种兵”，能够直接杀死癌细胞。
然而，癌细胞并非坐以待毙。它们会通过多种机制来逃避免疫系统的攻击，其中最主要的方式之一就是利用调节T细胞（Tregs）。Tregs是一种特殊的T细胞，它们的主要功能是维持免疫系统的平衡，防止免疫系统攻击自身正常组织，也就是我们常说的“免疫耐受”。这在正常生理情况下是至关重要的，但当癌症发生时，Tregs却被癌细胞“利用”，大量聚集在肿瘤内部及其周围，形成一个有利于肿瘤生长的特殊环境，我们称之为“肿瘤微环境（TME）”。
在肿瘤微环境中，Tregs会释放各种抑制性分子，有效地“关闭”或“削弱”CD8⁺T细胞等抗肿瘤免疫细胞的功能，导致免疫治疗效果不佳，甚至出现耐药。因此，如何精准地“解除”肿瘤微环境中Tregs的免疫抑制作用，同时又不破坏全身的免疫耐受，避免引发严重的自身免疫疾病，一直是癌症免疫治疗领域的一大难题。
二、DAP5：Tregs在肿瘤“逆境”中生存的关键“开关”
为什么Tregs能在恶劣的肿瘤微环境中“茁壮成长”，而其他抗肿瘤免疫细胞却常常功能受损呢？这背后隐藏着复杂的分子机制。
1. 蛋白质翻译：细胞的“生产线”
要理解DAP5的作用，我们首先要了解细胞是如何制造蛋白质的。细胞内的蛋白质合成过程被称为“蛋白质翻译”，它就像一条精密的生产线，将遗传信息（mRNA）转化为具有特定功能的蛋白质。通常情况下，细胞主要依赖一种叫做“帽状依赖翻译（CDT）”的机制来启动蛋白质合成。这个过程需要一系列“翻译起始因子”的协同作用，其中一个关键的复合体是eIF4F，它负责识别mRNA的“帽子”结构，从而启动翻译。
2. 肿瘤微环境的“应激”与Tregs的“适应”
肿瘤微环境是一个充满“应激”的环境，例如缺氧、营养匮乏、酸性增强等。这些应激条件会严重损害正常的帽状依赖翻译（CDT）过程，导致许多细胞难以正常合成蛋白质，功能受损甚至死亡。这也是为什么很多抗肿瘤免疫细胞在肿瘤内部难以发挥作用的原因。
然而，令人惊讶的是，Tregs却能在这种恶劣环境中持续存在并发挥免疫抑制功能。研究发现，Tregs拥有一种特殊的“适应”机制，它们可以绕过受损的CDT，转而利用一种“备用通道”——替代性翻译模式（AMT）来合成维持其生存和功能的关键蛋白质。而DAP5（死亡相关蛋白5，又称eIF4G2），正是这个“备用通道”的核心“开关”。
3. DAP5的独特作用机制
DAP5是一种非经典的翻译支架蛋白。与经典的翻译起始因子eIF4G1不同，DAP5缺少一个招募“帽子结合蛋白”eIF4E的结构域。这意味着DAP5无法启动传统的帽状依赖翻译。但是，DAP5仍然可以结合其他重要的翻译因子（如eIF4A和eIF3），从而启动一种特殊的替代性翻译模式。通过这种模式，Tregs能够在肿瘤微环境的应激条件下，选择性地合成那些对其细胞谱系稳定性、存活能力和免疫抑制功能至关重要的蛋白质，例如CD25和MCL-1。
- CD25：是Tregs表面的一种重要受体，对于Tregs的增殖和维持其免疫抑制功能至关重要。
- MCL-1：是一种抗凋亡蛋白，能够帮助Tregs抵抗细胞死亡，确保它们在恶劣环境中存活下来。
简而言之，DAP5就像是Tregs在“逆境”中的“生命线”，确保它们能够持续生产关键的“武器”和“防护罩”，从而在肿瘤微环境中“称霸”，抑制抗肿瘤免疫。
三、上海交通大学团队的突破性发现：精准靶向DAP5的潜力
正是基于对DAP5在Tregs中独特作用的深入理解，上海交通大学王俊等团队开展了一系列严谨的体内外实验，取得了令人振奋的成果。
1. DAP5与肿瘤浸润性Tregs的密切关系
研究团队首先在结直肠癌患者的样本以及小鼠皮下移植瘤模型中发现，DAP5的表达水平与肿瘤浸润性Tregs（ti-Tregs）的比例呈正相关。这意味着，DAP5在肿瘤内部的Tregs中表达越多，肿瘤内的免疫抑制就越严重，这进一步证实了DAP5在肿瘤免疫逃逸中的重要性。
2. 小鼠实验揭示精准靶向DAP5的奥秘
为了验证DAP5的实际功能及其作为治疗靶点的潜力，研究人员在小鼠模型中进行了基因敲除实验：
- 完全敲除Dap5基因（纯合敲除）：研究发现，在Tregs中完全敲除Dap5基因的小鼠，虽然其胸腺来源和外周Tregs的发育过程没有受到影响，但却会自发出现严重的、致死性的全身性自身免疫反应，表现为典型的斑片状皮炎样症状。这再次强调了Tregs维持全身免疫耐受的重要性，以及非选择性地清除Tregs的巨大风险。
- 部分敲除Dap5基因（单倍剂量不足）：这是研究中最关键的发现！研究团队发现，如果仅仅是让Tregs中的Dap5基因处于“单倍剂量不足”的状态（即Dap5的表达量有所降低，但并非完全缺失），小鼠在稳态条件下依然能够维持正常的全身免疫耐受，不会出现自身免疫疾病。然而，在肿瘤微环境中，这些Tregs却无法维持其稳定性和存活能力。
为什么会出现这种“神奇”的效果呢？机制研究表明，Dap5单倍剂量不足的Tregs在合成CD25和MCL-1等关键蛋白方面存在缺陷。这意味着，当DAP5的“备用通道”功能被削弱时，Tregs就无法在肿瘤微环境的恶劣应激条件下，有效地合成这些维持其生存和免疫抑制功能的蛋白质。结果就是，这些肿瘤浸润性Tregs的功能被特异性地损伤了。
Dap5 作为ti-Tregs中翻译模式的分子开关发挥作用（摘自Advanced Science）
更重要的是，这种Dap5单倍剂量不足的小鼠，其肿瘤生长得到了显著抑制，同时伴随着肿瘤组织中CD8⁺T细胞浸润数量的增多和效应功能的增强。这表明，通过精准削弱DAP5的功能，我们成功地“解除了”Tregs对免疫系统的抑制，从而让抗肿瘤的“特种兵”——CD8⁺T细胞能够更好地发挥作用，有效地清除癌细胞。
四、为癌症免疫治疗带来新希望：精准打击，避免副作用
这项研究的重大意义在于，它揭示了Tregs在肿瘤微环境中依赖DAP5驱动的替代性翻译机制来维持其适应性和存活能力。更重要的是，它提供了一个全新的、具有高度特异性的治疗策略：选择性地阻断DAP5介导的替代性翻译通路，可以特异性地损伤肿瘤浸润性Tregs，同时不破坏机体全身免疫耐受。
这意味着，未来的癌症免疫治疗有望通过靶向DAP5，实现“精准打击”——只针对肿瘤内部的“坏Tregs”，而不影响全身正常的免疫平衡。这将大大降低传统免疫治疗可能带来的自身免疫副作用风险，为患者提供更安全、更有效的治疗方案。
这项研究为开发新型抗肿瘤免疫疗法奠定了坚实的基础。未来，科学家们可能会开发出能够特异性抑制DAP5功能的药物，将其与现有的免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用，有望克服当前免疫治疗的耐药性问题，进一步提高治疗的有效率，让更多癌症患者受益。
五、MedFind与您同行：获取前沿资讯，探索治疗方案
这项来自上海交通大学的最新研究，无疑为癌症免疫治疗领域注入了新的活力，也为广大患者带来了新的希望。虽然这项研究仍处于基础科学阶段，距离临床应用尚需时日，但它指明了一个极具潜力的治疗方向。
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