在与癌症的漫长抗争中，免疫系统扮演着至关重要的角色。其中，树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）被誉为免疫系统的“侦察兵”和“指挥官”，它们负责识别肿瘤抗原，并激活强大的抗肿瘤T细胞。然而，在复杂的肿瘤微环境中，这些关键的免疫细胞往往会“疲惫”或“失联”，导致免疫防线被削弱。
令人振奋的是，2025年6月25日，国际顶级科学期刊《Nature》刊登了西湖大学医学院周挺课题组的一项突破性研究。该研究不仅深入揭示了肿瘤微环境如何抑制树突状细胞的迁移能力，更令人惊喜地发现，一种我们熟知的“老药”——西地那非（Sildenafil，商品名：万艾可），有望重新激活树突状细胞的“战斗力”，为癌症免疫治疗开辟了全新的道路。
周挺（左）和该论文两位第一作者汤海潮（中）韦宗仿（右）
本文将带您深入解读这项开创性研究，剖析树突状细胞在抗肿瘤免疫中的独特作用，以及西地那非如何成为肿瘤免疫治疗的潜在新星。
一、树突状细胞：抗癌免疫的“侦察兵”与“指挥官”
自1973年被发现以来，树突状细胞在免疫学领域的重要性日益凸显，其发现者拉尔夫·斯坦曼也因此荣获诺贝尔生理学或医学奖。树突状细胞以其独特的树状形态，能够高效捕捉肿瘤抗原，并将其呈递给淋巴结中的T细胞，从而启动特异性的抗肿瘤免疫反应。它们是连接先天免疫和获得性免疫的关键桥梁。
然而，在肿瘤的“战场”上，树突状细胞的有效迁移和功能发挥常常受到阻碍。肿瘤会通过多种机制“蒙蔽”或“困住”这些免疫细胞，使其无法及时将“敌情”传递给T细胞，导致免疫系统无法有效识别和清除癌细胞。
周挺博士团队的研究发现，在胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌患者组织及小鼠模型中，随着肿瘤的进展，肿瘤引流淋巴结中成熟的树突状细胞数量显著减少。这表明，肿瘤正在有效地“切断”免疫系统内部的通信，使得T细胞难以被激活，从而限制了现有免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。
树突状细胞的工作模式–T细胞的“启蒙老师”
二、揭秘免疫“刹车”机制：Pde5/cGMP信号轴的发现
为了探明树突状细胞迁移受阻的深层原因，周挺团队采用了全球首创的全基因组CRISPR筛选技术。这项技术能够对数万个基因进行高通量编辑，从而精准识别影响树突状细胞从肿瘤部位迁移至淋巴结的关键基因。
研究结果显示，磷酸二酯酶家族成员——Pde5，是影响树突状细胞迁移的关键“刹车”分子。Pde5负责降解细胞内的环磷酸鸟苷（cGMP），而cGMP正是促进细胞运动、增强细胞骨架收缩力的重要信号分子。当Pde5活性过高或cGMP合成不足时，树突状细胞的“动力”就会减弱。
进一步研究发现，在晚期肿瘤微环境中，调控cGMP合成的关键酶——可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）明显下调。更糟糕的是，sGC的天然激活物一氧化氮（NO）在肿瘤环境中含量极低，这进一步加剧了sGC的失能。至此，一条完整的信号链条浮出水面：“NO缺失→sGC活性减退→cGMP不足→树突状细胞迁移受阻”，最终导致免疫激活链条断裂。
三、西地那非（万艾可）的“老药新用”：重塑抗癌免疫力
既然Pde5是树突状细胞迁移的“刹车”，那么能否通过抑制它来“松绑”这些细胞，让它们重新加速前行呢？答案是肯定的。
研究团队发现，西地那非（Sildenafil），也就是我们熟知的万艾可，正是Pde5的经典抑制剂。它通过抑制cGMP的降解，从而提高细胞内cGMP的水平。在动物实验中，西地那非显著增强了树突状细胞的组织迁移能力，恢复了晚期肿瘤小鼠引流淋巴结中树突状细胞的数量，进而增强了肿瘤特异性T细胞的活化，有效抑制了肿瘤的生长。
单个树突状细胞超分辨成像，在cGMP作用下奋力变形移动，每一个亮点代表着增强的肌球蛋白活性
更令人振奋的是，当西地那非与PD-1免疫检查点抗体联合治疗时，两者展现出强烈的协同效应，治疗效果远优于单一疗法。这标志着，这款历史悠久的药物在癌症免疫治疗领域找到了全新的应用价值，为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。
四、展望未来：西地那非在癌症治疗中的深远意义
周挺团队的这项研究，不仅加深了我们对肿瘤免疫逃逸机制的理解，更重要的是，它为激活树突状细胞功能提供了切实可行的策略。使用已获批且安全性广受认可的Pde5抑制剂西地那非，有望大大缩短新药开发周期，为广大癌症患者带来潜在的免疫治疗新方案。
当然，这项突破性研究也引发了许多值得深思的问题：
- 除了Pde5和sGC，还有哪些分子参与树突状细胞迁移的调控？
- 西地那非是否适用于所有肿瘤类型，如何筛选出最佳适应症患者？
- 联合PD-1抗体的临床疗效和安全性如何，是否会带来新的免疫相关副作用？
- 在人体肿瘤微环境中，树突状细胞迁移机制是否与鼠模型完全相符？
持续深入的研究和大规模临床试验，将是回答这些关键问题的唯一途径。我们期待西地那非能在未来的癌症治疗中发挥更大的作用，为更多患者带来治愈的希望。
参考文献：
周挺课题组. Tumor microenvironment suppresses dendritic cell migration via Pde5/cGMP axis. Nature, 2025. www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9
