长期以来，癌症被视为细胞失控增殖的疾病。然而，最新的科学研究揭示了一个令人惊讶的“幕后推手”——我们的神经系统。在复杂的神经肿瘤微环境中，神经元并非旁观者，它们通过电信号和化学信号，深刻影响着癌症的发生、发展、转移乃至对治疗的反应。深入理解这种癌症神经支配的机制，正为我们开辟靶向治疗癌症的全新途径。
外周神经系统（PNS）：癌症的“帮凶”？
PNS的功能与癌症的“劫持”
外周神经系统（PNS）是连接中枢神经与身体各部位的桥梁，负责控制运动、调节生理功能。然而，研究发现，癌细胞具有“劫持”PNS的惊人能力，诱导神经在肿瘤内部生长，形成一种类似于血管生成的癌症神经支配现象。这种神经与癌细胞的互动，不仅促进肿瘤生长、转移，还可能影响免疫反应，使其成为靶向治疗的潜在突破口。
神经：癌症诊断与预后的新标志物
神经侵犯（PNI）：不容忽视的预警信号
在癌症诊断和预后评估中，神经正扮演着越来越重要的角色。神经侵犯（PNI），即癌细胞侵入神经纤维的现象，已被证实是多种肿瘤（如口腔癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等）不良预后的重要指标。即使在没有明显PNI的情况下，肿瘤微环境中的神经密度增加也与较差的预后相关。
肿瘤神经密度：预后评估的新维度
例如，前列腺癌中自主神经纤维密度升高预示着复发风险增加，而乳腺癌中交感神经密度与无复发生存率呈负相关，副交感神经密度则与生存率提高相关。这些发现提示，神经特征有望成为新的癌症生物标志物。
神经肿瘤微环境中的作用机制解析
肿瘤神经支配：癌细胞的“生长信号”
神经肿瘤微环境是一个动态复杂的生态系统，其中神经、癌细胞及其他基质细胞持续进行着“串扰”。肿瘤神经支配是关键机制之一，癌细胞会释放多种神经营养因子（如NGF、BDNF、GDNF等），诱导神经在肿瘤内部生长，为癌细胞提供“营养”和“通路”。例如，前列腺癌细胞表达NGF与肿瘤轴突发生和晚期分级相关。此外，在胃癌中，迷走神经切断术能抑制肿瘤进展。
神经侵犯：肿瘤扩散的新途径
神经侵犯是肿瘤扩散的另一条重要途径，癌细胞沿着神经纤维进行迁移。这一过程涉及神经、癌细胞和施旺细胞之间的复杂信号传导，激活的施旺细胞甚至会为癌细胞提供“高速公路”，促进其转移。同时，神经损伤反应会释放细胞因子，募集巨噬细胞，进一步增强癌细胞沿神经的迁移。理解这些机制，对于开发有效的靶向治疗策略至关重要。
靶向肿瘤中的PNS：癌症治疗的新前沿
鉴于神经在癌症进展中的关键作用，靶向肿瘤中的PNS已成为当前癌症治疗研究的热点。与直接靶向癌细胞内部信号通路相比，靶向上游神经元信号可能提供更安全、更广泛的治疗效果，并有望克服传统靶向治疗的耐药性。
靶向肾上腺素能神经元：阻断促癌信号
肾上腺素能神经元通过释放去甲肾上腺素来介导信号传导，其受体在癌细胞和肿瘤微环境中广泛表达。临床前研究显示，肾上腺素能受体拮抗剂能抑制癌细胞的凋亡逃避、增殖、存活和侵袭。回顾性研究发现，服用非选择性β-受体阻断剂的黑色素瘤、乳腺癌或前列腺癌患者生存率更高。
靶向胆碱能神经元：抑制肿瘤活力
胆碱能神经元释放乙酰胆碱作为主要神经递质，其受体在多种肿瘤中广泛表达，参与新血管生成、细胞增殖和迁移。例如，阿托品作为毒蕈碱拮抗剂，可逆转癌细胞活力和运动性的增加。在前列腺癌中，阻断CHRM1受体能抑制胆碱能信号诱导的肿瘤侵袭和转移。
靶向GABA能信号：平衡肿瘤生长
GABA是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，但其影响也超出了中枢神经系统，显著调节癌细胞的生长、转移。多种癌细胞（包括前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌）表现出上调的GABAA受体，其激活刺激癌细胞增殖。相反，GABAB受体在肝癌和胰腺癌细胞中下调，GABAB受体的激活可阻止癌细胞生长。巴氯芬（一种GABAB受体激动剂）已被证明能减少肝癌细胞的增殖。
靶向体感信号：缓解疼痛与抑制肿瘤
疼痛是多种癌症的主要特征，可归因于感觉神经元。这些神经元分布在许多实体瘤中，并与较差的临床预后有关。肿瘤或免疫衍生的信号会使伤害感受器神经增敏，引发高激发状态并释放多种神经肽（如P物质和CGRP），这些神经肽支持癌细胞增殖，抑制肿瘤相关促炎细胞因子，并驱动免疫逃逸。在黑色素瘤中，阻断CGRP受体（如RAMP1拮抗剂）能减轻T细胞耗竭，抑制肿瘤生长。
这些针对神经信号通路的靶向治疗策略，正为癌症患者带来新的希望，未来可能成为海外靶向药代购的热点方向。
结语：开启癌症治疗的新篇章
当前，我们对神经系统与癌症之间复杂相互作用的理解正不断深入。癌症神经支配和神经侵犯机制的揭示，为开发创新性癌症治疗方法提供了新的视角。未来，随着更多针对神经信号通路的靶向药物的研发，我们有望将这些前沿科学发现转化为实实在在的患者获益，为全球癌症患者带来更精准、更有效的治疗方案。
参考资料：
1. Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Sep 6
