黑色素瘤，作为一种恶性程度较高的皮肤癌，其治疗进展一直备受关注。对于局部晚期可切除的III期黑色素瘤患者而言，术后复发风险依然较高，因此，探索更有效、更安全的治疗方案是当前临床研究的重点。近年来，免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达 Keytruda）的出现，为黑色素瘤治疗带来了革命性的突破。而今，一项最新的临床研究揭示了帕博利珠单抗联合新型TLR9激动剂韦度利莫德（Vidutolimod，曾用名：CMP-001）在新辅助治疗中的显著潜力，为患者带来了新的希望。对于寻求海外靶向药代购或了解最新癌症治疗方案的患者及家属，这项研究无疑提供了重要的参考信息。
研究背景与创新点：为何选择帕博利珠单抗联合韦度利莫德？
传统的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤治疗中已取得显著成效，但仍有部分患者疗效不佳或出现耐药。为了进一步提升治疗效果并降低全身毒性，研究人员将目光投向了联合治疗策略。此次研究的核心创新点在于引入了韦度利莫德（CMP-001），这是一种独特的TLR9激动剂。TLR9是B细胞和浆细胞样树突状细胞上表达的一种内体受体，其激活能有效诱导I型干扰素的产生，从而刺激强大的先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。此前，韦度利莫德与PD-1抑制剂联合治疗PD-1难治性转移性黑色素瘤已显示出令人鼓舞的数据。基于此，研究团队旨在探索这种联合方案在新辅助治疗（术前治疗）中的应用，期望在提高疗效的同时，最大限度地减少与免疫检查点阻断相关的全身性免疫介导不良事件。
ECOG-ACRIN EA6194试验设计：严谨的临床验证
这项名为ECOG-ACRIN EA6194（NCT04708418）的随机II期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗单药与帕博利珠单抗联合韦度利莫德在新辅助治疗III期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。研究纳入了临床分期为IIIB、IIIC和IIID的局部晚期黑色素瘤患者，这些患者在接受根治性手术后复发和死亡风险较高。患者被1:1随机分配至两个治疗组：
- 对照组：接受帕博利珠单抗单药治疗。
- 联合治疗组：接受帕博利珠单抗联合韦度利莫德治疗。其中，韦度利莫德以瘤内注射方式每周给药，最多6次。
在约9至11周的治疗后，所有患者接受了明确的手术管理。术后恢复期，所有患者继续接受帕博利珠单抗单药辅助治疗。该研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）率，关键次要终点包括主要病理缓解（MPR）率和事件自由生存期（EFS）。
关键疗效数据揭示：联合治疗显著提升缓解率
研究结果令人振奋，联合治疗组在多项关键疗效指标上均表现出显著优势：
- 病理完全缓解（pCR）率：联合治疗组的pCR率高达71%（95% CI, 51%-87%），远高于帕博利珠单抗单药组的48%（95% CI, 29%-67%）。这意味着接受联合治疗的患者，有更高比例在手术前肿瘤组织中完全清除癌细胞。
- 主要病理缓解（MPR）率：联合治疗组的MPR率达到79%（95% CI, 59%-92%），而单药组为59%（95% CI, 39%-76%）。MPR包括完全或接近完全的病理缓解。
- 1年事件自由生存期（EFS）率：在中位随访19个月后，联合治疗组的1年EFS率高达89%（95% CI, 78%-100%），显著优于帕博利珠单抗单药组的75%（95% CI, 59%-91%）。EFS是衡量疾病进展、术后复发或因疾病/治疗导致死亡的综合指标。
这些数据不仅优于单药治疗组，也与历史对照数据相比表现出色，充分证明了帕博利珠单抗联合韦度利莫德在III期黑色素瘤新辅助治疗中的卓越疗效。
安全性分析：联合方案耐受性良好
在安全性方面，韦度利莫德联合帕博利珠单抗的方案表现出可接受的安全性。联合治疗组的任何级别治疗相关不良事件（AEs）发生率为100%，3/4级AEs发生率为29%。值得注意的是，与单药治疗组相比，联合治疗组的3/4级免疫介导不良事件并未显著增加。最常见的3级不良事件包括细胞因子释放综合征、高血压、低血压、腹泻、伤口裂开、注射部位反应、淋巴细胞计数减少、代谢性酸中毒、腰痛和头痛。仅报告了一例4级不良事件（高血糖）。这一结果表明，尽管是联合治疗，但并未显著增加严重不良反应的风险，为患者提供了更安全的治疗选择。
临床意义与未来展望：有望改变临床实践
这项II期临床试验的积极结果，为韦度利莫德在黑色素瘤治疗中的持续研究提供了强有力的支持，并已促使研究团队启动一项决定性的III期临床试验。研究人员还收集了大量生物样本，正在进行全面的生物标志物和机制研究，以期进一步揭示联合治疗的深层作用机制。如果III期临床试验能够成功验证这些发现，那么帕博利珠单抗联合韦度利莫德的新辅助治疗方案有望改变III期黑色素瘤的临床实践，为全球黑色素瘤患者带来更优的治疗选择和更长的生存期。对于关注海外靶向药代购的患者而言，了解这类前沿研究进展，有助于更好地规划治疗路径。
