在癌症治疗领域，免疫疗法已带来革命性变革，但并非所有癌症类型都能从中受益，特别是转移性胃肠道肿瘤。长期以来，晚期结直肠癌等胃肠道恶性肿瘤的治疗面临巨大挑战，传统化疗效果有限，患者生存期不尽理想。然而，一项开创性的临床研究为这些难治性患者带来了新的曙光。这项研究首次在人体内验证了通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除细胞内免疫检查点CISH，以增强肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）抗肿瘤活性的策略，并取得了令人鼓舞的初步成果。
CRISPR-Cas9基因编辑TILs疗法：作用机制与独特优势
传统的免疫检查点抑制剂主要作用于细胞表面受体，但对于细胞内的检查点则束手无策。CISH正是一种位于细胞内部的新型免疫检查点，它能抑制免疫细胞的活性。为了克服这一限制，研究人员创新性地采用了CRISPR-Cas9基因编辑技术。通过精准地删除CISH基因，该疗法旨在“重启”患者自身的免疫系统，使其能够更有效地识别并攻击癌细胞，从而有望克服传统免疫疗法在胃肠道肿瘤中的耐药性问题。这项策略为结直肠癌等胃肠道肿瘤的免疫治疗开辟了全新的路径。
首个人体临床试验：设计、患者群体与制造工艺
这项发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的首个人体I期临床试验（NCT04426669）在设计上独具匠心。研究共招募了22名对多种标准疗法耐药的晚期结直肠癌患者，其中12名患者接受了治疗。该疗法是一种高度个性化的“定制”治疗方案：首先，从患者肿瘤组织中提取肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）；随后，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对这些TILs进行改造，敲除CISH基因；最后，在体外扩增培养足够数量的工程化TILs。患者在接受工程化TILs输注前，需接受高剂量化疗以清除原有免疫系统，为改造后的T细胞创造有利的植入环境。输注后，患者还会接受白细胞介素-2（IL-2）以促进TILs的持久存活。整个过程复杂而严谨，旨在确保治疗的精准性和有效性。
初步疗效显著：为难治性癌症患者带来希望
尽管入组患者均为病情进展且对现有疗法无响应的晚期胃肠道肿瘤患者，但这项临床试验展现了令人振奋的疗效信号。在中位随访129天后，50%的患者在第28天实现了疾病稳定（SD），其中33%的患者在第56天仍保持疾病稳定。尤其值得关注的是，一名患有早发性结直肠癌的年轻女性患者，在尝试了多种化疗和免疫疗法均告失败后，接受单次CISH敲除TILs输注两年多后，实现了癌症完全缓解，扫描结果显示癌细胞已完全清除。这一突破性成果为难治性结直肠癌患者带来了治愈的希望，也证实了CISH靶向策略在免疫治疗中的巨大潜力。
安全性评估：新疗法风险可控
在任何新疗法的探索中，安全性始终是首要考量。这项I期临床试验对CRISPR-Cas9基因编辑技术的安全性进行了严格评估。尽管所有可评估患者（n=12）均报告了严重的治疗相关不良事件（AEs），但研究人员仔细分析后发现，这些不良事件均未归因于TILs疗法本身或CISH基因敲除。相反，它们主要与治疗前的高剂量化疗、后续的IL-2输注以及晚期癌症本身的进展相关。这表明，在现有数据下，CISH敲除TILs疗法的安全性是可控的，为未来进一步的临床研究奠定了基础。
未来展望：CISH靶向策略与免疫治疗的广阔前景
这项研究的成功，为胃肠道肿瘤的免疫治疗带来了深远影响。它不仅证明了CISH作为细胞内免疫检查点是一个可行的靶点，也为克服传统免疫疗法耐药性提供了新的思路。研究团队正积极探索将这种CISH靶向策略“民主化”和“普及化”的方法，例如开发小分子CISH抑制剂。相较于复杂的细胞疗法，小分子药物有望显著降低治疗成本，提高可及性。未来一年内，研究人员计划在明尼苏达大学及其他中心启动新的临床试验，以期复制并扩大在结直肠癌患者中观察到的卓越疗效。这标志着癌症治疗正从“盒子外”寻找治愈方案，通过学术界与私营部门的紧密合作，共同推动靶向治疗和免疫治疗的创新发展，为更多患者带来治愈的希望。
参考文献
Lou E, Choudhry MS, Starr TK, et al. Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2025;26(5):559-570. doi:10.1016/S1470-2045(25)00083-X
