小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的肺癌类型，约占所有肺癌病例的15%。其显著特点是生长速度快、早期易发生转移，导致患者的五年生存率普遍低于10%。尽管近年来在分子分型方面取得了一些进展，将SCLC分为基于转录因子的四种主要亚型，但针对这些特定亚型的有效靶向疗法仍然是临床上的一个巨大挑战。目前的标准治疗手段，包括传统的化疗以及新兴的免疫检查点抑制剂，虽然在一定程度上改善了患者的预后，但整体生存状况仍不容乐观。因此，深入探索SCLC的分子生物学机制，特别是针对不同亚型开发精准的治疗策略，是当前癌症研究领域亟待解决的关键问题。
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Nature Cancer最新研究：基于类器官库锁定SCLC新靶点
近日，国际顶尖学术期刊《Nature Cancer》在线发表了一项题为“An organoid library unveils subtype-specific IGF-1 dependency via a YAP–AP1 axis in human small cell lung cancer”的重磅研究成果。这项研究通过构建一个包含40个患者来源的小细胞肺癌类器官库，全面覆盖了已知的SCLC分子亚型，为深入研究不同亚型的生物学特性提供了独特的平台。
研究人员对这些类器官进行了详尽的分子和表型分析，取得了突破性发现：非神经内分泌（非NE）型SCLC（主要包括YAP1和POU2F3亚型）对胰岛素样生长因子（IGF-1）信号通路表现出显著依赖性，这种依赖性通过激活YAP1和AP1通路介导。而神经内分泌（NE）型SCLC（包括ASCL1和NEUROD1亚型）则不依赖于这些信号通路。
IGF-1/IGF1R：非NE型SCLC的关键驱动力
研究进一步聚焦于IGF-1信号通路的核心——IGF-1受体（IGF1R）。他们发现，IGF1R在非NE型SCLC类器官中表达水平显著高于NE型，并且在IGF-1刺激下，IGF1R的磷酸化（激活）水平也明显升高。这表明IGF1R在非NE型SCLC的生长和生存中扮演着关键角色。
深入的机制研究揭示，IGF-1通过IGF1R激活下游的AKT和ERK信号通路，进而影响AP1家族成员FOSL1的表达，并诱导YAP1进入细胞核，激活其靶基因。这一系列事件共同促进了非NE型SCLC细胞的增殖。这些发现不仅阐明了IGF-1依赖性的分子基础，也进一步确认了IGF1R作为一个潜在靶点的可行性。
IGF1R抑制剂的治疗潜力
基于上述发现，研究人员在体外和体内模型中评估了IGF1R抑制剂的治疗效果。结果令人鼓舞：非NE型SCLC类器官对IGF1R抑制剂linsitinib和NVP-ADW742表现出更高的敏感性。在携带YAP1亚型SCLC异种移植瘤的小鼠模型中，linsitinib能够显著抑制肿瘤生长，并且与化疗药物顺铂联合使用时，治疗效果更为突出。这些临床前数据强有力地支持了IGF1R抑制剂作为针对非NE型SCLC的潜在靶向药策略。
探索SCLC起源与IGF-1依赖性的关联
为了更好地理解非NE型SCLC的发生机制及其对IGF-1的依赖性如何产生，研究人员利用基因编辑技术在人类肺泡类器官中敲除了SCLC中常见的两个抑癌基因TP53和RB1。结果显示，TP53和RB1双敲除的肺泡类器官逐渐失去了对正常生长因子的依赖，转而依赖于IGF-1，并且表现出与非NE型SCLC相似的分子特征，包括YAP1的高表达。这项工作从发生学的角度为非NE型SCLC对IGF-1的依赖性提供了佐证。
总结与展望
这项发表在《Nature Cancer》上的研究通过构建和分析全面的SCLC类器官库，首次系统性地揭示了非神经内分泌型小细胞肺癌对IGF-1信号通路的特异性依赖，并确定了IGF1R作为这一亚型关键靶点的地位。研究结果不仅为SCLC的精准治疗提供了全新的靶点和理论依据，也为未来基于分子亚型的治疗策略开发指明了方向。
虽然IGF1R抑制剂作为靶向药应用于小细胞肺癌非NE亚型仍需更多临床验证，但这项研究无疑为未来的精准治疗奠定了基础。患者和家属在关注最新研究的同时，也可以通过正规渠道了解已有的海外靶向药和仿制药信息，并在专业指导下探索适合自己的治疗方案。未来的研究将进一步探索IGF1R抑制剂在临床中的应用潜力，并持续深入解析非NE型SCLC的复杂分子机制，以期最终开发出更有效、更精准的抗癌疗法，为小细胞肺癌患者带来更多生存希望。
图：本研究模式图（图片来源：Nature Cancer）
原始出处：
An organoid library unveils subtype-specific IGF-1 dependency via a YAP-AP1 axis in human small cell lung cancer. Nat Cancer. 2025 Apr 30. doi: 10.1038/s43018-025-00945-y. Epub ahead of print. PMID: 40307487.
