前列腺癌是影响全球男性健康的常见恶性肿瘤。了解其复杂的分子机制对于开发更有效的治疗方法至关重要。除了基因（DNA）和RNA序列本身的改变，RNA上的化学修饰，特别是N⁶-甲基腺苷（m⁶A），正成为癌症研究的新焦点。m⁶A是RNA中最普遍的内部修饰之一，它深刻影响着RNA的生命周期，从生成到降解，进而调控细胞功能。
近期，国际顶尖学术期刊《Nature Genetics》发表了一项重要研究，深入揭示了m⁶A修饰在局限性原发性前列腺癌中的分布特征、与临床病理特征的关联，并探讨了其作为潜在生物标志物和治疗靶点的可能性。
m⁶A修饰在前列腺癌中的独特“图谱”
这项研究对162例接受根治性手术的中危局限性前列腺癌患者样本进行了全面的多组学分析，包括基因组、DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA测序和蛋白质组学等。研究团队利用先进的meRIP-seq技术，精确定量了样本中转录组范围内的m⁶A修饰水平。
研究发现，前列腺癌患者的m⁶A修饰模式存在显著的个体差异，这些差异并非随机，而是受到遗传背景（种系多态性）和肿瘤自身基因改变（体细胞突变）的协同调控。基于m⁶A修饰的独特模式，研究人员将患者分为五个不同的亚型。这些亚型与肿瘤的大小、侵袭性组织学类型、基因组不稳定程度以及手术后的疾病复发率密切相关。这强有力地提示，m⁶A修饰模式有望成为区分不同前列腺癌患者群体、预测其临床行为的潜在生物标志物。
遗传因素与肿瘤微环境对m⁶A的调控
研究进一步探索了影响m⁶A修饰的因素。他们发现，患者的遗传变异（种系多态性）能够影响m⁶A的丰度，并且这些遗传变异还会与肿瘤中的驱动基因突变和m⁶A调节因子的改变相互作用，共同塑造肿瘤的m⁶A图谱。
此外，肿瘤微环境中的低氧状态，作为局限性前列腺癌不良预后的重要因素，也被发现与m⁶A修饰的整体变化以及m⁶A相关酶的表达水平显著相关。这表明肿瘤内部环境也深刻影响着m⁶A的修饰状态。
VCAN：m⁶A修饰与前列腺癌侵袭性的关键连接
研究特别关注了m⁶A修饰的关键靶点之一——VCAN基因。研究发现，VCAN基因的m⁶A修饰状态与其mRNA和蛋白表达水平密切相关，而高水平的VCAN表达与前列腺癌患者的不良预后显著关联。通过细胞实验和动物实验，研究团队证实VCAN能够促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
这一发现提示，VCAN不仅是m⁶A修饰的重要下游效应分子，也可能是前列腺癌进展的关键驱动因素，甚至可能成为未来靶向药物开发的潜在靶点。
研究意义与未来展望
这项发表在《Nature Genetics》上的研究，通过多维度的数据分析，首次系统描绘了m⁶A修饰在前列腺癌中的复杂图谱及其临床意义。它不仅为理解前列腺癌的分子机制提供了新视角，更重要的是，揭示了m⁶A修饰作为潜在生物标志物用于预后判断和患者分层的重要性，并指出了VCAN等潜在的靶向药物开发方向。
尽管这些发现令人振奋，未来仍需在更大规模的患者队列中进行验证，以最终将其应用于临床实践。对于前列腺癌患者而言，了解这些最新的研究进展，关注潜在的靶向药物和生物标志物信息至关重要。
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图 本研究模式图
原始出处：The landscape of N6-methyladenosine in localized primary prostate cancer. Nat Genet. 2025 Apr;57(4):934-948. doi: 10.1038/s41588-025-02128-y. Epub 2025 Mar 24. PMID: 40128621; PMCID: PMC11985349.
